143718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a treo-1/p-nitrofenil/2-amino-1, 3-dioxi-propán optikailag aktív formáinak előállítására

O Megjelent: 1958. január hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.718. SZÁM 12. q. 32—34. OSZTÁLY — GO-340. ALAPSZÁM Eljárás a ti*eo-f(p-nítrofenil)2-amiito-fg

3-dioxipropán optikailag aktív formáinak előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet (Budapest) A bejelentő intézet által megnevezett feltalálók: Kollonitsch János és Vita Gyula Bejelentés napja: 1954. február 18. Azt találtuk, hogy a treo-l(p-nitrofenil)2--amino-l,3-dioxipropán optikai izomer jait tiszta állapotban megkaphatjuk olyan módon, hogy a racem treo-l(p-nitrofenil)2-amino-l,3-dioxipropán és az optikailag aktív l(p-nitrofenü)2-amino-l,3-dioxipropán keverékét kristályosítjuk, ill. részleges kioldásnak vetjük alá. Az optikailag aktív klóramfenikol gyártásához szükséges az optikailag aktív treo-l(p-nitrofenil)2-amino-l,3-dioxipropán D(-) módosulatát általában a megfelelő racem vegyület rezolválása útján szokták előállítani. (Irodalmat lásd pl.: Chemische Technik 1953. évf. 79. old.; II Farmaco (Edizione practica) 1953. évf. 41. old. Bulletin de la Société Chimique de France 1953. évf. 342. old.) A leggyakrabban alkalmazott eljárások alapelve az, hogy a racem treo-l(p-nitrofenil)2-amino-l,3-dioxipropánnak valamely optikailag aktív savval (D^kamforszulfosav, D-borkősav, D-dibenzoil-borkősav) képezett sóját állítják elő, ez;t azután frakcionált kristályosítással felbontják a diasztereoizomér sókra és a tiszta diasztereoizomér sókat átalakítják bázissá. ^Italában ezeknél az eljárásoknál többszörös frakcionált kristályosításra van' szükség, ami technikai szempontból eléggé megnehezíti ezeket az eljárásokat. Ha nem alkalmazunk frakcionált kristályosításokat, hanem a nem egészen tiszta diasztereoizomér sókat bontjuk el bázissá, akkor a racem és az optikailag aktív bázisok elegyéhez jutunk, melyek klóramfenikol előállítására nem használhatók. Meglepő módon azonban ezek az elegyek kristályosítás, vagy részleges kioldás segítségével igen egyszerű módon megtisztíthatók. Optikai izomérek elválasztására a kristályosítás rendkívül ritkán használható módszer (általában csak egy optikailag aktív segédanyag felhasználásával lehet rezolválást végrehajtani) és így igen1

meglepő, hogy jelen esetben jó eredményt ad. A kristályosítást, ill. részleges kioldást célszerűen vízben végezzük. A részleges kioldásnál általában célszerű úgy eljárni, hogy kb. 70—90° között vízzel hosszabb ideig keverjük a tisztítandó bázist, majd melegen leszűrjük az elegyet. Az oldatlan rész nagymértékben, vagy teljesen tiszta optikailag aktív izomért tartalmaz,' a t

szüredékből pedig olyan bázis nyerhető ki, mely racem bázis tartalmában megfelelően megnövekedett; esetleg ez a növekedés olyan nagy lehet, hogy fa Iszüredékből lényegében tiszta racem bázis nyerhető kL A kristályosításnál, ill. frakcionált kristályosításnál általában úgy járunk el, hogy forró vízben teljesen feloldjuk a tisztítandó bázist; alacsonyabb hőfokra lehűtve olyan bázis válik ki, mely optikai aktivitásban lényegesen felülmúlja a kiindulási anyagot. A vízzel való kristályosításnál, ill. kioldásnál kapott anyalúgokból a benne oldva maradt bázis kinyerésére célszerűen az 1954. február 2-án „Eljárás az l(p-nitrofenil)2-amino-l,3-dioxipropán kinyerésére híg vizes oldataiból"' címmel bejelentett eljárást alkalmazhatjuk. Példák: 1. 10 g treo-l(p-nitrofenil)2-amino-l,3-dioxipropánt (o. p.: 145—155°, optikai forgatás —12,5°) 40 ml 80°-os vízzel 5 percen át keverünk, majd az elegyet melegen nuccsoljuk. A nuccson maradt részt megszárítva 5,3 g —26°-ot forgató D(-)-treo-l(p-nitrofenil)2-amino-l ,3--dioxipropánt kapunk, mely 162—163°-on olvad. Az anyalúgot lehűtve lenuccsoljuk, amikor 3,5 g —4°-ot forgató bázist kapunk. Ennek anyalúgjából a fentebb említett módszerrel (benzál-vegyület formájában) a még oldva maradt bázis kinyerhető. 2. 600 g treo-l(p-nitrofenil)2-amino-l,3-dioxipropánt (o. p.: 152—155°, forgatás —14,2°) 3000 ml 80°-os vízzel keverünk, majd melegen nucscsoljuk. Az oldhatatlanul maradt részt megszárítva 310 g 160—164°-on olvadó, — 25°-ot forgató bázist kapunk. Az anyalúgot jégbehűtjük és