143425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a Digitalis lanata szekunder glükozidáinak kinyerésére

Megjelent 1957. március hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.425. SZÁM 30. b. 1-8. OSZTÁLY - Go-448. 'ALAPSZÁM Eljárás a iSigitaiis lanata szekunder gSlékozidainak kinyerésére Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet jogutódja. Feltalálók: dr. Tuzson Pál, Kövér Kálmán, dr. Tuzson Pálné, Wolf Lajos budapesti lakosok. Bejelentés napja: 1955. június 30. Ismeretes az irodalomból, hcjgy a Digitalis lanata frissen szedett és szárított leveleiben a primer glükozidák mellett natív szekunder glükozidák is vannak tág határok között váltakozó mennyiségben, így pl. R. E. Hopponen és O. Gisvold kristályos acetil-digoxint, béta-acetil-digoxint és egy gitoxigenint tartalmazó terméket állított elő a Digitalis lanata friss feldolgozása során a drog vizes kivonatából metil-izobutil-ketonos extrahálás útján. (Am. Pharm. Ass. XLI. 146. 1952.) Sydney Smidt a Digitalis lanataból digoxint izolált közelebbről le nem írt módon nyert összglükozidék frakcionált szétválasztása útján. (Chem. Soc. London, 508. 1930.) A Digitalis lanata primer glükozidáinak ipari előállításánál általában úgy járnak el, hogy a primer glükozidák nyers kivonatát, a lipoidoktól, rezinoidoktól, klorofilltől stb. való megtisztítása végett etiléterrel, benzollal vagy hexánnal stb. kivonatolják, amikor is a primer glükozidák oldatlanul viszszamaradnak és szokásos módon izolálhatok, míg a kioldott ballasztanyagokat, az oldószer regenerálása után elvetik. Megállapítottuk, hogy a Digitalis lanata szekunder glükozidái a ballasztanyagokkal együtt ugyancsak oldatba mennek és abból egyszerű módon kinyerhetők. A szekunder glükozidáknak a primer glükozidok gyártási melléktermékéből való kinyerése ezideig nem volt ismeretes. A találmány lényege tehát abban van, hogy a Digitalis lanata primer glükozidákra való feldolgozásakor, a nyers kivonatnak etiléterrel, benzollal, stb. kapott kivonatanyagát dolgozzuk fel szekunder glükozidákra. E maradékot célszerűen úgy dolgozzuk fel, hogy azt klórozott szénhidrogénben, előnyösen kloroformban oldjuk, vagy a szirupsűrűségű vonadékanyagot közvetlenül annak többszörösét kitevő benzinbe keverjük, majd a benzines oldatban kivált anyagot tovább dolgozzuk fel szekunder glükozidákra, célszerűen úgy, hogy ezt az anyagot vízzel elegyedő oldószerben, pl. metil- vagy etilalkoholban, oldjuk, csersavat kicsapó szerrel, előnyösen ólomacetát vizes oldatával derítjük, a kivált csapadékot elkülönítjük, majd az így tisztított oldatot szekunder glükozidokra tovább feldolgozzuk. Ezt a tisztító műveletet szükség szerint többször is megisméte!hetjük. A szekunder glükozidokat tartalmazó tisztított kivonat-maradékot metilalkohol és benzol keverékében oldjuk, majd vizet adva hozzá, addig rázogatjuk, míg a szekunder glükozidok kiválása megindul. A kristályokat leszűrjük, az anyalúg száraz maradékával a tisztítási műveletet többször megismételhetjük. Az összegyűjtött glükozidák egy része acetil-származék alakjában van jelen, azért az anyagot ismert módon elszáppanosítjuk. A szekunder glükozidákat tartalmazó tisztított kivonaímaradékot klórozott szénhidrogénben, előnyösen kloroformban oldjuk, az oldatot, a gitoxint és digoxint szelektíven adszorbeáló anyaggal hozzuk össze, előnyösen alumíniumoxid oszlopon vezetjük át, az adszorbeáló anyagot kloroformmal eluáljuk, majd az oldószert lehajtjuk, amikor is desztillálási maradékként nyers digitoxint kapunk, melyet krisrtályosítással tisztítunk. Az adszorbensen visszatartott anyagot pl. metanollal leoldjuk és az oldatból önmagában ismert módon a gitoxint és a digoxint elkülönítjük. Példa. 4,8 kg porított drogot pl. az ismert eljárás szerint magnéziumoxid és kevés víz hozzáadásával ecetéteres kivonatolásnak vetünk alá. Az így nyert ecetéteres kivonat betöményítése után visszamaradó sűrű szirupot éterrel kioldjuk, majd az oldatlan maradékot 1:6 arányban hígított alkoholban véve fel, éterrel ismételten kirázzuk mindaddig, amíg a vizes alkoholos oldatból a primer glükozidák kikristályosodnak. Az éteres oldatokat (kb. 4 liter) összegyűjtve szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban vesszük fel, és erős keverés közben 2 liter benzinben csurgatjuk. Hideg helyen való állás után az erősen zöld oldatot leöntjük és az oldatlan részt — fentiek szerint — 20 ml kloroformban oldva 1 liter benzinbe öntjük bele. Az oldatlan maradékot 150 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 100 ml vízben oldott 6 g ólomacetátot és az elegy kémhatását ammóniával pH 8—9-re állítjuk be. majd 2 órán