143196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tuberkulosztatikus hatású új alifás karbonsav-hidrazid-származékok előállítására
Megjelent: 1956. augusztus hó 1-én ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL ® SZABADALMI LEÍRÁS >3 143.196. SZÁM 12. p.-1-5. OSZTÁLY — Ri-106. ALAPSZÁM Eljárás tuberkülosztatikus hatású új alifás karbonsavhidrazid-származékok előállítására Bejelentő: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R. T., Budapest. A bejelentő által megnevezett feltalálók: dr. Clauder Ottó egy. docens, dr. Eidus László orvos, Vági Oszkárné vegyész, mindhárman budapesti lakosok. Bejelentési nap: 1953. december 18. Ismeretes, hogy alifás karbonsavnitrilek hidrazidjai közül pl. a ciánecetsavhidrazid jelentős tuberkulosztatikus hatással rendelkezik (Lásd: Gar cia Valdecasas és tsai közleményét C 124. 6717. [1953.]). Ugyancsak ismeretesek az irodalomból az alifás karbonsavnitrilek hidrazidjainak metoxibenzaldehiddel képezett kondenzációs vegyületei. (C. A. 7950. 9352. és 7957. 2407. és 8452.) Kísérleteink során előállítottuk az alifás karbonsav-hidrazidoknak számos aldehiddel és ketonnal képezett származékát, melyek az irodalomban mindeddig ismertetve nem voltak, és amelyek közül a p-oxibenzaldehiddel. fahéjaldehiddel, benzofenonnal, ciklopentanonnal, ciklohexanonnal, furfurollal és acetonnal létesített kondenzációs vegyületek in vivo és in vitro kísérletekben meghaladják az alapvegyület terápiás indexét. Ez az eredmény nem volt előrelátható. mert a vegyületek eme tulajdonsága egyéni és arra analógia alapján következtetni nem lehetett. Különös jelentősége van e felismerésnek t ? vegyületekre jellemző rezisztencia szempontjából, mert lehetővé válik a készítménynek nagyobb mennyiségben való adagolása. Az új vegyületek előállítására a ciánecetsav hidrazidját az említett aldehidekkel és ketonokkal önmagában ismert módon kondenzációs reakciónak vetjük alá. A ketonokkal és aldehidekkel kapott kondenzációs termékeket az e termékeknél szokásos hidrálásnak is alávethetjük a telített származékok előállítására. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás szemléltetésére kiviteli példákat közlünk: 7. példa: l-(ciánacetil)-2-(p-oxibenzal)-hidrazin előállítása. 1,98 g ciánecetsavhidrazidot (0,02 mól) 20 kcm 96"/u-os alkoholban melegítéssel feloldunk, majd 2,44 g p-oxibenzaldehidnek (0.02 mól) 10 kcm 96%-os alkoholban való oldatát adjuk hozzá. Az oldatot vízfürdőn 2 órán át forraljuk, forralás >n csapadék kezd kiválni. Az oldatot lehűtmajd a kivált terméket szűrjük, alkohollal mossuk. A nyers termék színe sárga, súlya 3,5 g, o. p.-ja 208—210 C’. Metilalkoholból átkristályositva a tiszta végtermék halványsárga színű, o. p.-ja 208—210 C°. A termék módosított Sula táptalajon vizsgálva H 37 Rv tuberkulózis baktériumtörzs növekedését 2-hetes vizsgálatban 30 gamma/kcm koncentrációban, 3 hetes ' vizsgálatban pedig 50 gamma/kcm koncentrációban gátolja. Toxicitás fehér egereken LDr„, = 750 mg./kg felett. 2. példa: l-(ciánacetil)-2-(acinnamilidén)-hidrazin. 1,89 g ciánecetsavhidrazitot (0,02 mól) 20 kcm alkoholban melegítéssel feloldunk, majd 2,64 g fa héj-aldehidet (0,02 mól) adunk az oldathoz és 2 órán át vízfürdőn forraljuk. A kristálykiválásos oldatot lehűtjük és a sárga színű kristályokat leszűrjük. A nyers termék súlya 2,2 g. o. p.-ja 172— 175 C°. A nyers termék alkoholból való átkristályosítás után 174—175 C’-on olvad. A termék módosított Sula táptalajon vizsgálva H 37 Rv tuberkulózis baktériumtörzs növekedését 2-hetes vizsgálatban 10 gamma/kcm koncentrációban, 3-hetes vizsgálatban pedig 30 gamma/kcm koncentrációban gátolja. Toxicitás fehér egereken LD30 = 210 mg,/kg. 3. példa: l-(ciánacetil)-2-/(difenil)-metilén-hidrazin. 1,98 g ciánecetsav-hidrazidot (0,02 mól) 20 kcm alkoholban feloldunk, majd 3,16 g benzofenont (0,02 mól) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 órán át vízfürdőn forraljuk. Lehűtés után a fehérszínű terméket szűrjük. A nyers termék súlya 1,35 g. o. p.-ja 101—105 C°. Alkoholból átkristályosítva a termék 104—106 C°-on olvad. A termék módosított Sula táptalajon vizsgálva H 37 Rv tubeurklózis baktériumtörzs növekedését 2-hetes vizsgálatban 10 gamma/kcm koncentrációban, 3-hetes vizsgálatban pedig 20 gamma/kcm koncentrációban gátolja. 4. példa: l-(ciánacetil)-2-(cik!ohexilidén)-hidrazin. 1,98 g ciánecetsav-hidrazidot (0,02 mól) 20 km alkoholban feloldunk, majd 1,96 g ciklohexanont
