142833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izonikotinsav-származékok előállítására
(J> Megjelent. 1955. december hó 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS ' 142.833. SZÁM 12. p. 1-5. OSZTÁLY - RI-90. ALAPSZÁM Eljárás új izonikofínsav-származékok előállítására Bejelentő: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R. T., Budapest. Feltalálók: dr. Clauder Ottó egyetemi docens, dr. Eidus László orvos; társfeltalálók: Vági Oszkárné, Szabó László vegyészek, mindnégyén Budapesten. A bejelentés napja: 1953. február 3. Ismeretes az irodalomból, hogy az izonikotinsavhidrazid igen jelentős tuberkulosztatikus hatású anyag. Az irodalom az alapvegyületen kívül sók izonikotinsavhidrazid-származékot is ismertet, melyek hatásukban az alapvegyülethez hasonlóak. E származékok bakteriosztatikus titere általában alacsonyabb az alapvegyületénél, egyes vegyületeknél pedig beleesik az alapvegyületnek az irodalomban közölt tág határértékei közé. Egyes származékok kisebb toxicitásuk folytán terápiás szélességben megközelítik az alapvegyület hatásosságát. (Lásd Scukina és társai közleményét, Doklady Akademii Nauk SSSR, 1952. LXXXIV. Tom 5, 981—984, továbbá a 142.249 sz. magyar, ill. 175.257 sz. osztrák szabadalmi leírást.) Azt találtuk, hogy ha izonikotinsavhidrazidot vagy ennek a gyűrűben helyettesített származékait aralifás aldehidekkel vagy ketonokkal reagálta-N< . V- CO.NH.NH2 + OC< X / XR S A fenti képletekben az izonikotinsavhidrazid a gyűrűn helyettesített is lehet. ' R2 jelentése hidrogén, alkil, aril, ill. ezeknek" másodlagosan helyettesített származékai. R3 jelentése aril, alkaril,, ill. ezeknek . helyettesített származékai. A találmány szerint alkalmazásra kerülő aldehidek példáiként megnevezzük a p-oxifenil-glioxált és fahéjaldehidet. Ketonok példáiként megemlítjük a p-oxi-acetofenont, p-metoxiaoetofenont, p-nitfoacetofenont, propiofenont, p-oxipropiofenont, p-metoxipropiofenont, benzofenont, metilfenidiketont. A reakciót oldószerben vagy anélkü^, ömledékben vagy az alkalmazott aldehid, ill. 'keton-feleslegében, úgyis mint oldószerben, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, előnyösen enyhe melegítéssel, ill. az alkalmazott oldószer forrpontján, célszerűen a reaktánsok ekvimolekuláris mennyiségével hajtjuk végre. A reakció eredményeképpen az alkalmazott hőmérséklettől függően, hosszabb-rövidebb tunk, úgy az irodalomban eddig nem ismertetett új származékokhoz jutunk. E vegyületeknek ugyancsak jelentős bakteriosztatikus hatásuk van. Kiemeljük az új vegyületek közül a proxipropiofenorínal képezett új származék jelentős tuberkulosztatikus, ill. bakteriosztatikus hatását. Az új vegyületek bakteriosztatikus titere ugyancsak megközelíti az alapvegyület hatását, alacsonyabb toxicitásuk folytán azonban nagyobb terápiás szélességgel rendelkeznek. Azt találtuk, hogy ha az említett vegyületeket az egyéb izonikotinilhidrazinokhoz hasonlóan katalitikusan^ N=C kettőskötésükön hidráljuk, úgy a jelen esetben is a tuberkulosztatikus hatás továbbra is kimutatható, a hatás mértéke azonban változik, egyes esetekben fokozódik. A találmány szerinti új vegyületeket az alábbi általános reakcióséma szerint állíthatjuk elő. > N' V-CO.NH.N=C< +H20 idő alatt, az új vegyületek általában' jó termelési hányaddal kristályos alakban állíthatók elő. Az alábbiakban néhány példát közlünk a tatelmány szerinti eljárás részleteinek szemléltetésére anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznők. / 1. példa: l-izonikotinil-2-[fmetiV-íp-oxifenilJ-metüén]-hidrazin. ' 41,1 g izonikotinsavhidrazidot (0.3 mol.) 300 kcm alkoholban oldunk, majd 40.8 g p-oxi-acetofenont (0.3 mol.) adunk az oldathoz. Az anyag alkoholban azonnal feloldódik. Az oldatot két órán át forraljuk. Forralás közben dús sárga csapadék válik ki. Lehűtés után a kivált sárga kristályokat szűrjük, kevés alkohollal mossuk. A nyers termék SUT lya: 65.4 g, o. p.-ja 279—282 G°. Ismételt átkristályosítás i$án az o. p. 282 C°. A termék módosított Sula-táptalajon vizsgálva H 37 Rv tuberkulózis baktériumtörzs növekedését mind a 2-, mind a 3-hetes vizsgálatban 0.2 gamma/
