142521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(béta-dimetilamino-etil)-aminopiridin előállítására
Megjelent: 1954. évi december hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.521 12. p. 1-5. OSZTÁLY. - GO-294. ALAPSZÁM. Eljárás 2-(/?-dimetilamino-etH)-aminopiridin előállítására. Bejelentő: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár B. T., Budapest, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet Budapest, jogutódja. Feltalálók: dr. Vargha László tud. osztályvezető, Kraut Miklós, dr. Toldy Lajos kutatóvegyészek, budapesti lakosok. A bejelentés napja: 1953. június 9. A dimetilaminoetil-amiriopiridin a gyógyszeripar íontos közbenső terméke, mert kiindulási anyagul szolgál a X—/ \~CH2—N—CH2—CH 2 —N (CH 3 ) 2 V X = H, halogén, vagy CH sO típusú antihisztamin hatású készítmények gyártásához (lásd 138.126. sz. magyar, 266.234. sz. svájci szabadalmi leírást, Huttrer és Djerassi közleményét Am. Sec. 1946, 2001, valamint a 2,406.594 sz. amerikai szabadalmi leírást). A termék előállítására pl. Huttrer és Djerassi úgy járnak el, hogy a 2 mol. 2-aminopiridin és 2 mol. litium-amidból, benzolos közegben előállított aminopiridin-litiumsót, 1 mol. /?-dimetilamino-etilkloriddal reagáltatják. Kitermelésük — mely egyben a szakirodalom legjobb ilyen vonatkozású adata — 67%-os. (Am. Soc. 1946. 2001.) E módszer hátránya egyrészt, hogy a kondenzációhoz az egyébként szokásosabb nátriumamid helyett a többszörösen drágább és nehezebben hozzáférhető litiumamidot alkalmazza, másrészt pedig, hogy az «-aminopiridin-litiumsót 100%-os feleslegben használja. A dimetilaminoetil-aminopiridint ugyanezek a szerzők (Huttrer és Djerassi) kiindulási anyagul használják a fenti általános képlettel jellemzett antihisztaminok előállításához, de az alapanyag készítésénél ezúttal toluolos közegben nátriumamidot használnak. A nátriumamid használata azonban ebben az esetben — saját kísérleteink szerint — csak jóval alacsonyabb, csupán mintegy 48—50%-os hozamot biztosít. Valamivel jobb kitermelést ismertet a 2,581.868. sz. amerikai szabadalmi leírás lényegileg azonos eljárással. Kívánatos volt tehát, hogy a lényegesen olcsóbb nátriumamid alkalmazásával oly eljárás legyen megvalósítható, mely ipari termelésben kielégítő nyeredéket biztosít és egyben esetleg egyéb technológiai előnyöket is nyújt. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy bizonyos adalékok a hozamot igen előnyösen befolyásolják. Így, ha az «-aminopiridin nátriumsójának és a ß-dimetilamino-etilkloridnak kondenzációját, valamely szerves tercier bázis — célszerűen piridin vagy homológjainak — jelenlétében végezzük, illetve már magát az «-aminopiridin nátriumsót is a jellemzett adalékok jelenlétében állítjuk elő, úgy a hozam — egyébként azonos kísérleti körülmények mellett — jelentősen, mintegy 75%-ra növekszik. A kondenzáció találmány szerinti kiviteli módja még azzal a technológiai előnnyel is jár, hogy a reakcióelegy homogén. A fenti meglepő eredményekre a szakirodalom adataiból nem lehetett következtetni. A találmány még meglepőbbé válik akkor, ha figyelembe vesszük, hogy hasonló reakcióknál az ismertetett adalékok előnyei nem mutatkoznak. Vizsgálataink szerint ugyanis pl. a ß-dimetilaminoetil-a-aminopiridin további alkilezésénél (pl. benzilkloriddal vagy para-klórbenzilkloriddal) az adalék előnyös hatása a hozam emelkedésénél nem érvényesül; ugyanez a helyzet a 2-aminopiridin-^-dietilamino-etilezésénél is. A találmány alapelveit anélkül, hogy ezzel a kivitel módjait korlátozni kívánnánk, az alábbiakban szemléltetjük. 1. péda. 5.5 g (0.12 mol.) 85%-os nátriumamid és 9 kcm absz. piridin kevert szuszpenziójához időnkénti hűtés közben 11.28 g (0.12 mol.) 2-amino-piridin és 33 kcm absz. piridin elegyét csepegtetjük be 15 perc alatt 50—60 C°-on, majd másfél óra alatt felmelegítjük az oldatot 100°-ra és az ammónia fejlődésének befejeztéig 100°-on keverjük. Végül is az aminopiridin nátríumsójának piridines oldatát
