142283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-amino-béta-oxipropiofenon és származékainak racemizálására

2 142.283 hóiból kristályosíthatunk. Ilyen módon a 139—-140°-on olvadó diacetilketon-vegyületet kapjuk. A II. általános képletnek megfelelő vegyületcsoport egyik képviselőjét az L-p-nitrol«-aminoß-oxipropiofenont (treo-izomér), ill. annak hidrokloridját fenti vegyületből, a következő módon kaphatjuk meg: 7,55 g diacetil-ketont 10 kcm víz és 9 kcm konc. sósav elegye vei 1 órán át vízfürdőn melegítünk, majd 60 kcm vízzel felhígítjuk a kivált sárga kristályokat (melyek a reakció melléktermékei) leszűrjük, az anyalúgot vákuumban 30—40° között szárazra pároljuk és a visszamaradt kristályos L-p-nitro-a-amino-ßoxipropiofenon-klórhidrátot absz. alkohollal való kifőzéssel, vagy 96%-os alkolholból való átkristályosítással tisztítjuk. Ilyen módon jó kitermeléssel kapjuk az aminoketon-klórhidrátot, mely 202—204° között bomlás közben olvad és specifikus forgatóképessége —60° vizes oldatban. (Feltűnő az, hogy — amint látjuk — a jobbraforgató kiindulási anyagból az egyik aszimmetria centrum megszüntetése után balraforgató anyagot kapunk.) A kiindulási vegyületek egy másik csoportját, melyek az alábbi általános képletnek: :—CmOR:! (ahol R1

: valamely acil-csoportot, Rs; pedig hidrogént, vagy valamilyen alkil-csoportot jelent), olyan módon állíthatjuk elő, hogy a III. általános képletnek megfelelő valamelyik amint megacilezzük és utána kívánt esetben a primer alkoholos hidroxil-csoportot megalkilezzük, pl. tritilezzük. Ha pl. a fentebb leírt L-p-nitro-a-amino-ßoxipropioíenon-klórhidrátot kívánjuk átalakítani az L-p-nitro-a-acetamino-^-oxipr opiofenonná, akkor olyan módon járunk el, hogy 0,25 g L-pnitro-a-amino-^-oxipropiofenon-klórhidrátot 3 kcm vízben oldunk, majd jégbehűtjük és hozzáadunk 0,12 kcm ecetsavanhidridet és 0,27 g krist. nátriumacetátnak 0,5 kcm vízben való oldatát, rázogatás közben. Pár perc alatt lejátszódik az acetilezés és sűrű fehér kristálytömeg alakjában kiválik az L-p-nitro-acetamino-oxipropiofenon. A termék absz. alkoholból átkristályosítva 148—149°-on olvad, bomlás közben és fajlagos forgatóképessége 1%-os dioxános oldatban —30°. Az I. általános képletű vegyületek racemizálását, mint már fentebb említettük, alkalikus reagensek segítségével végezzük. Ilyen reagensként alkalmazhatók pl. a szerves karbonsavak alkálifém, vagy alkáliföldfém sói, vagy erős organikus bázisokkal képezett sói, mint például a nátriumacetát, vagy káliumacetát, vagy a treotilamin-acetát.. Oldószerként víz, vagy szerves oldószerek, célszerűen szerves karbonsavak, mint pl. hangyasav, ecetsav, propionsav alkalmazhatók. A racemizálás tág hőfokhatárok között végezhető el, de általában célszerű 0—20° közötti hőmérsékleten dolgozni. A racemizálás előrehaladását célszerű az optikai forgatóképesség figyelésével nyomon követni. Általában 2— 24 óra alatt teljes racemizálódás szokott bekövetkezni. Ha a nitrogénen nem acilezett aminoketon-származékot vetünk alá a racemizálásnak, úgy célszerű a reakcióterméket valamely erős savval képezett sója, mint pl. sósavas sója formájában kinyerni. Más esetekben célszerűbb lehet a reakcióelegyből az ilyen típusú vegyületeket N-acil-származékaik, mint pl. N-acetátjuk, vagy benzoátjuk formájában kinyerni. Ha az V. általános képletű vegyületek racemizálását kívánjuk végrehajtani, akkor a fentebb említett racemizáló ágenseken kívül alkalmazhatók maguk a szerves bázisok, mint pl. a piridin, a trietilamin, a dimetilanilin, vagy a piperidin is. Az eljárás gyakorlati jelentősége abban áll, hogy lehetővé teszi azt, hogy az optikailag aktív klóramfenikol gyártásánál, a DL-treo-l(p-nitrofenil)2-amino-l,3-propándiol vagy származékai optikai izomerekre való bontásánál kapott D-(l~ p-nitrofenil)2-amino-l,3-propándiolt, ill. származékait (melyek a gyógyászatilag hatásos származékokká eddig nem voltak átalakíthatók) gyógyászatilag hatékony származékokká, (mint az , optikailag aktív klóramfenikol) való átalakításra teszi alkalmassá. Tekintve azt, hogy a klóramfenikol és analógjai is két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, 4 optikai izomérje létezik minden egyes vegyületnek. E négy optikai izomer közül csak a treo-sorozatba tartozó izomérek közül az egyiknek, a klóramfenikol esetében a D(-/l/p-nitrofenil)2-diklóracetamino-l ,3 -dioxipropánnak van gyógyászati hatása. Ennek a szintéziséhez a DL-treo-l(p-nátrofenil)2-arnino-l,3-propándiol balraforgató módosulatára van szükség, mely a racem bázisból, annak optikai izomérjeire való bontásával, állítható elő. Ennél a szétbontásnál a kívánt balraforgató izomer mellett, természetesen, azzal egyenlő menynyiségű jobbraforgató izomért kapnak, mely eddig teljesen értéktelen anyag volt. Fenti találmány segítségével ez a vegyület újból átalakítható a racem-eleggyé, mely racem-elegy szétbontásával annak fele, mint gyógyászatilag hatékony klóramfenikol izomérré átalakítható vegyület kapható meg. , Fenti képletekben a csillaggal jelzett szénatomok optikailag aktív szénatomokat jelentenek, tehát ilyen esetekben a képletek optikailag aktív vegyületeket jelentenek. Az optikai forgatások a nátriumfény hullámhosszán voltak meghatározva. A D és L jelzés a vegyületek optikai forgatásának irányát jelöli, nem vonatkozik tehát a konfigurációra. Azoknál a vegyületeknél, ahol csupán a D, ül. L jelzés van megadva, ez a jelzés az 1%-os oldatban n. sósavban való vizsgálatnál észlelt forgatási irányra vonatkozik. Azoknál a vegyületeknél, ahol más oldószerben, ill. más töménységben vizsgálták a forgatást, a meghatározás körülményei esetenként meg vannak adva. Példa: 2 g L-p-nitro-a-amino-^-oxipropiofenon-klórhidrátot (melyet a fentebb leírt módon a D-treol-(p-rátrofenil)2-amino-l ,3-propándaolból kaptunk) 200 kcm ecetsavban oldunk (ennek az ol-