140080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofánszármazékok előállítására
Í4ÖÖ80 . « A vegyület a 3,4 — (1', 3'-dibenzil-2*-keto-imidazolido (-2-/ w -etoxi-propílidén) — tiofän. A nyerstermék 19 g-ját 150 cm3 metanolban feloldjuk és 4 g előhidrogénezett palládiumoxid jelenlétében (palládiumszén vagy palládiumbáriumszulfát vagy Raney-nikkel-katalizátort is alkalmazhatunk), közönséges hőmérsékleten és nyomáson hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén kb. 30 óra alatt kerül felvételre. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldatot vákuumban töményítjük. Némi idő múlva a kapott '3,4 — (1\ 3'-dibenzil-2'-keto-imidazolido)-2- (wetoxi-propil)-tiofán kristályosodik. A nyerstermék 5 g-ját 3 órán át 50 cm3 olyan ecetsavval melegítjük 60 C°-on, amely 18% brómhidrogént tartalmaz. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd vízzel és benzollal elbontjuk. Az elegyet 5 C°-ra hűtjük le, a 3,4-(r,3'-dibenzil-2'-keto-Ímidazolido) -1,2-trimetilén-tiofánium bromidból álló csapadékot leszűrjük, majd benzollal és hideg vízzel kimossuk. A reakciótermék, további mennyiségét az anyalúgok vizes részeinek bepárlása útján kapjuk meg (a benzolos oldat csupán szennyezéseket tartalmaz). A termék, amelyet vízből átkristályosíthatunk, 220—222 C° olvadáspontú, vastag lemezeket ad. A* megfelelő módon kapott 3,4-(r,3'-dibenzil-2'keto-imidazolido)-1,2-trimetilén-tiofánium - klorid vízben könnyen oldható, 158—159 C° olvadáspontú prizmákat ad. 36 g ezüstkarbonátot 58,1 g d-kámforszulfonsavnak 350 cm3 desztillált vízben való oldatával elbontunk. Az ezüst-d-káfrtforszulfonát így kapott oldatát a kismennyiségű, fel nem oldódott ezüstkarbonátról leöntjük, majd 111,4 g 3,4-(l', 3'-dibenzil-2'-keto-imidazolido)-l,2-trimetilén - tiofánium-bromidnak 3 1 desztillált vízben való oldatához adjuk hozzá. A kicsapódó ezüstbromidot leszűrjük, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a száraz maradékot 2100 cm3 , forrásban, lévő izopropanolban feloldjuk. Szobahőmérsékleten 24 óráig tartó állás után a balraforgató 3,4-(1', 3'-dibensil-2'-keto-imidazolido) l-,2- trimetiléntiofánium-d-kámforszulfonát nagytérfogatu kristályos csapadékát leszűrjük. A kitermelés 61,2 g (82%), a fajlagos forgatóképesség pedig [a] 25Z) =—1,7 + 0,2°. A vegyületet izopropanolból végzett átkristályosítással tovább tisztíthatjuk, amikor is 238—239 C° olvadáspontu tűkhöz jutunk. A tiszta termék fajlagos forgatóképessége [a] 2ÖJ, = +2,fr°. A jobbraforgató d-kámforszulfonát az anyalúgban van. Izopropanól helyett absz. alkohol és éter elegyét is használhatjuk a diasztereomérek elválasztásához, a kapott termék azonban csekélyebb tisztaságú. 43,5 g balraforgató kámforszülfátnak [x] 25B =-1,0-tól -2,6°) 60 cm 3 toluolban való oldatát 5,05 g nátriumnak 80 g malonsav-dietileszterben való, kevert és 70 C° meleg oldatához adjuk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás mellett forrásig hevítjük, majd közönséges hőmérsékletre lehűtjük, éterrel felhigítjuk és a sötétszínű szenynyez€dések eltávolítása végett jégvízzel kimossuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 200 cm3 metanolban feloldjuk. 300 cm3 50%-os, vizes káliumhidroxid-oldat hozzáadása után az elegyet 5 órán át visszafolyatás mellett hevítjük. Ezután lehűtjük, vízzel felhigítjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és ecetsavas etileszterrel kivonatoljuk. Az eceteszteres kivonatot vákuumban bepároljuk és a nyers, olajos d (—/—3,4—) l',3'-dibenzil-2'ketoimidazolido (—2— w , w-dicarboxi-butil)-tiofánt a következő lépéshez közvetlenül használjuk fel. A terméket azonban aceton, éter és petroléter elegyéből átkristályosíthatjuk, amikor is 133—137 C°-on bomlás közben olvadó prizmákhoz jutunk, [a] 25.D - 4,4" (c = 1,2%, 0,1 n-nátriumhidroxidoldatban). A kapott, nyers tiofánszármazékhoz (33—34 g) 600 cm3 xilolt adunk. Az elegyet annyi ideig hevítjük visszafolyatás mellett, amíg a kezdetben oldhatatlanul maradt termék dekarboxilezés és d(-)-dibenzil-biotin képzése közben teljesen fel nem oldódott (10—20 perc). Az oldatot ezután további 20 percig hevítjük, amely idő alatt 200 cm3 oldószer lepárolódik. Az oldószer maradékát vákuum-desztillálással távolítjuk el. A nyers dibenzil-biotinból álló olajos maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. Ez a nyerstermék rendkívül nehezen kristályosítható ki és negatív fajlagos forgatóképessége van. 5 g nyers, olajos d(—)-dibenzil-biotint 30 cm3 száraz etilénglikol-dietiléterben oldunk fel, mely utóbbit frakcionálással, 5 óráig nátriumon, visszafolyatás mellett végzett hevítéssel és friss nátriummal töltött lombikba való átdesztillálással állítottunk elő. Az oldatot kavarás mellett, gyors menetben 100 cm! folyékony ammóniába viszszük be, melyet szilárd széndioxid-fürdővel hűtünk. A tiszta vagy gyengén zavaros oldatba részletekben kb. 0,8 g nátriumot adagolunk. A nátrium bevitelét megszakítjuk, amint többé el nem tűnő kék színeződés lép fel. Ez már 0,62 g nátrium hozzáadása után bekövetkezhetik. A nátrium csekély feleslegét (kék színeződés) szükség esetén kevés ammóniumklóriddal elbontjuk. Az ammóniát ezután lepároljuk, majd a maradékhoz vizet és sósavat adunk. Az elegyet lehűtjük és a d(+)-monobenzil-biotinból álló csapadékot leszűrjük. E vegyület dioxánból végzett átkristályosítás után 181—182 C°-on olvadó prizmákat ad és fajlagos forgatóképessége [x] 250 = + 108,1 H 1° (c= 1%, 0,ln nátriumhidroxidoldatban) . 10,8 g d(+)-monobenzil-biotint — melyet 40 cm3 száraz xilolban szuszpendáltunk — 500 cm 3 -es háromnyaku lombikba vezetünk be, amely 150 cm3 folyékony ammóniát tartalmaz. Az elegyet kavarjuk és szilárd széndioxid-fürdővel hűtjük. Miután fehér csapadék képződött, 1,5 g nátriumot adunk hozzá. Amint az eredeti kék szín eltűnt, mindaddig adagolunk kis részletekben nátriumot, amíg állandó kék szín nem lép fel (15 perc, rendszerint 0,28—0,37 g nátrium szükséges). A nátrium csekély feleslegét (kék színeződés) ammóniumklóriddal elbontjuk, az ammóniát
