140080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofánszármazékok előállítására
4 140ÖS0 R és R' jelentése ugyanaz, mint fenn, R" alkilcsoportot, X d-kámforszulfonsav-maradékot jelent, míg'Z a COOAlkil -CH/ X COOAlkil vagy -CN-gyököt jelenti. A hidrogén által helyettesíthető R- és R'-csoportok pl. aralkilmaradékok — mint benzil-, a-metilbenzíl-, o-etilbenzil-, p-metoxilbenzil-csoportok. — vagy acilmaradékok — mint acetil-, propionil-, butiril-cspportok — lehetnek. A d-biotin előállítása végett az I tioalaktont a II, III, IV és V vegyületen át a d-kámforszulfonsavas tiofánium-sóvá alakítjuk át. Ez a só a diasztereomér formák keverékéből áll, amelyeket egymástól egyszerű, frakcionált kristályosítással, kitűnő kitermeléssel különíthetünk el. így pl. a 3,4- (r,3'-dibenzil2'-keto-imidazolida -1,2-trimetitén-tiofánium-bromidot d-kámforsavas ezüsttel hozhatjuk reakcióba és a reakcióterméket alkalmas oldószerben — pl. izopropanolban vagy absz. alkohol és éter elegyében — átkristályosíthatjuk. Ekkor a balraforgató d-kámforszulfonsavas tiofániumsó válik ki, míg a jobbraforgató az anyalúgban oldva marad. A balraforgató diasztereomér sót ezután malonesztersóval — pl. nátriummaioneszterrel — hozzuk reakcióba, a kapott d (—/—3, 4—) 1\ 3' — dibenzil — 2' — ketoimidazolido (—2—/ (a , « -dikarbetoxi-butil)-tiofánt elszappanosítjuk, a képződött w, w -dikarbonsavat dekarboxilezzük és a keletkezett d) -/dibenzil-biotint folyékony ammóniában végzett nátriumos redukálással debenzilezzük. A dibenzil-biotin debenzilezését két lépésben végezhetjük, mimelíett közbülső vegyületként a monobenzil-biotin különíthető el. Ez a debenzilezés azonban egyetlen munkamenetben is lefolyhat, amikor is közvetlenül biotin keletkezik. A biotin előállítására való, találmány szerinti eljárás módosított alakja értelmében részleges débenzilezést hajtunk végre, még mielőtt a IV alkoxi-propil-tiofánszármazékot az V tiofániumhalogeniddé alakítanék át. Ez esetben a visszamaradó benzilcsoportot közvetlenül a XI vegyület előállítása után hasítjuk le. Ha a frakcionált kristályosítások anyalúgjából a maradék bepárlása és átkristályosítása után kapott, jobbraforgató d-kámforszulfonsavas tiofániumsót azonos műveleteknek vetünk alá, úgy végeredményben 1-biotinhoz jutunk. Ha a VI diasztereomér keletkezésekor az egyes diasztoreomér alkatrészeket nem választjuk szét, úgy e keverék tovaßbi feldolgozása a racem d, 1-biotinhoz vezet. A d,l-biotin előállítása végett azonban még egyszerűbb, ha a dkámforszulfonátos reakciószakaszt elhagyjuk és az V helyettesített tiofániumhalogenidet közvetlenül kezeljük malonesztersóval. A norbiotin előállítása végett a VI vegyületet — amelyben R és R' célszerűen benzilcsoportot jelent — vagy ha d-kámforszulfonátos szakaszba megyünk át, a hasonló módon helyettesített V vegyületet, fémcianiddal, pl, káliumcianiddal hozzuk reakcióba. A képződött helyettesített 3,4— (2' keto-imidazolido) -2-<"( -ciánpropil)-tiofánt ezután elszappanosítjuk és a megfelelően helyettesített norbiotint norbiotinná alakítjuk át. Miként a biotin esetében, úgy a norbiotinnál is egy módosított eljárás szerint a tiofániumsó képződése előtt részleges débenzilezést hajthatunk végre. A maradék benzilcsoportot a nitrilcsoport elszappanosítása után, azaz a XI. vegyület keletkezése után hasítjuk le. A kiindulási anyagként használt I tiolaktonokat általában a következőképpen állíthatjuk elő. Mezo-diamino-borostyánkősavat, pl. mezo-bisbenzilamino-borostyánkősavat lúgos oldatban foszgénnel kezelünk. A megfelelő imidazolidon —(2)—cis-4,5-dikarbonsavat vízelvonószer, mint ecetsavanhidrid behatásával anhidridjévé alakítjuk át, ezt alifás sav és ennek anhidridje. jelenlétében, pl. ecetsav és ecetsavanhidrid jelenlétében cinkkel redukáljuk, amikor a megfelelő 3,4 - (2' - keto - imidazolido) - 2 - keto-5-aciloxitetrahidrofurán keletkezik. Ezt a tetrahidrofurán-Származékot savanyú oldatban, pl. sósavtartalmu, szerves oldószerben először kénhidrogénnel, majd a kénhidrogén valamely sójával, mint kálium- vagy nátrium-hidroszulfiddal hozzuk reakcióba, majd ezután, pl. cinkkel és ecetsavval, redukáljuk. Ekkor a megfelelő I tiolakton keletkezik (1. 138.471 lajstromszámú szabadalom). 1. példa. Grignard-oldatot — melyet 13,6 cm3 3-etoxipropilbromidból és 4,8 g magnéziumból 30 cm3 éter és '10 cm3 benzolban készítettünk — benzollal felhígítunk, az át nem alakult magnéziumról leöntünk és 27 g 3,4— (1', 3'-dibenzil-2-keto-imidazolido) -2-keto-tiofánnak (tiolaktonnak) 350 cm" benzolban való, fonásban lévő és mechanikailag kavart oldatához 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk. Az oldatot további 3[ / 2 órán át melegítjük, majd jéggel és hígított kénsavval elbontjuk. A szerves réteget elkülönítjük és vákuumban töményítjük. A koncentrátumot metanolban feloldjuk és vizes nátriumhidröxid-oldat feleslegével 50 C°-on melegítjük. Étert és vizet adunk hozzá és a két réteget egymástól elkülönítjük. A lúgos-vizes oldat át nem alakult tiolaktont tartalmaz, amelyet megsavanyítás után kivonatolnak és visszanyerünk. A reakcióterméket tartalmazó éteres réteget megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléter és éter elegyéből átkristályosítjuk. A termék erős alkáliákban oldódik és nitroprusszid-nátriummal pozitív merkaptán-reakciót ad. Aceton és éter elegyéből átkristályosítható, amikor is 114,5— 115,5 C° olvasdáspontu prizmákhoz jutunk. E 3,4 — (1', 3'-dibenzil-2'-keto-imidazolido) — 2-oxi-2 — ( w-etoxi'-propil) — tiofán 20 g-jának i00 cm3 ecetsavban való oldatát IV2 órán át forrásig hevítjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben feloldjuk és az éteres oldatot hígított szódaoldattal mossuk. Az éteres oldatot megszárítjuk és vákuumban töményítjük. Az olajos maradék néhány óra múlva megdermed. Petroléterből átkristályosítható és 62,5—63,5 C°-on olvadó, finom tűket ad.
