139714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biguanid-származékok előállítására
139714. 3 géiatomhoz méta- vagy parahelyzetben lévő, • legalább egy halogéaatomot tartalmaz, Y hidrogén • vagy alkilcsoport és R, X és R" olyan alkilgyoköt vagy hidrogént jelent, 5 melyek együttesen egynél több, de nyolcnál kevesebb szénatomot tartalmaznak, de közülük legalább az egyik hidrogén. Malária-ellenes szerként különösen használhatóknak bizonyultak azok a biguanidek is, ío amelyekben az 1-helyzetű nitrogénatomon lévő fenilgyökben méta- vagy parahelyzetű halogénatom, különösen klór, bróm vagy jód van. Ugyancsak hatásosak azok a vegyületek, amelyekben a méta- vagy parahelyzetben 15 lévő klóron, bróffion, vagy jódon kívül további helyettesítő, pl. pára-vagy meta-helyzetben alkil- vagy alkoxi-helyettesítő is vau. i Ismét más vegyületekben, amelyek igen kitűnő malária-ellenes hatást mutatnak, a halo•><) gén, különösen klór, bróm vagy jód, az egyik meta-helyzetbea és a parahelyzetben, vagy mindkét meta-helyzetben, vagy végül mindkét meta-helyzetben és a para-helyzetben fordul elő-. így a fenilgyökök pl. az alábbiak 25 lehetnek: 3,4-diklórfenil-, 3-klór-4-bróm-fenil-, 3-klór: 4-jódfenil-, 3-klór-4-klórfenil-, 3,4--dibrómfenll-. 3-bróm-4-jódfenil-, 3-jód-4-klórfenii-, 3-jód-4-brómfenil-, 3,4-dijódfenil-, 3,5-diklórfenil-, 3,5-dibrómfenil-, 3,4,5-triklór-30 fenil-, 3,5-diklór-4-brómfenil-, 3,5-diklór-4-.jódfenilgyök. Valamennyi e csoportba tartozó anyagon igen nagymértékű malária-ellenes hatás mutatkozott, feltéve, hogy a 4- és 5-helyzetű nitrogénatomon olyan alkil-35 gyökök vagy hidrogén vannak, amelyek együttesen egynél több, de nyolcnál kevesebb • szénatomot tartalmaznak, feltéve továbbá, hogy ezek közül legalább az egyik hidrogén. ÍO A találmány szerinti eljárással előállított kétszer, háromszor vagy négyszer helyettesített biguanidek erős lúgok, szerves és szervetlen savakkal állandó sókat adnak, amelyek a legtöbb esetben vízben jól oldódnak. 45 A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a biguanideket a sav vizes oldatában feloldjuk és a vizet elpárologtatjuk, azonban még előnyösebben juthatunk a száraz sókhoz olyképen. hogy az alkatrészeket olyan szerves oldó-50 szerben, mint acetanba*i»vagy valamely alkoholban keverjük egymással össze, amelyben a sók csak rosszul oldódnak. Ilymódon könnyen előállíthatók pk-az ecetsavas sók, az ecetsavas, tejsavas, áietánszuifonsavas, 55 metiléndiszalicilsavas, metilén-bisz-2,3-oxinaftoesavas és sósavas sók. A leírásban a biguanid-molekula nitrogénatomjait az alábbi képlet szerint Számozzuk: 1 2 3- 4 5 NHS - G (= NH) — NH — C (= NH) — NH, 60 és hasonló módon számozzuk a tiokarbamid nitrogénatomjait az alábbiak szerint: 1 2 NH1 -C(=Ö) —NH, A következő'példák a találmány szerinti 65 eljárás gyakorlati megvilágítására szolgálnak. A részeken súlyrész értendő. 1. példa. 11,8 rész izopropil-tiokarbamidot, 17,5 rész etiljodidot és 40 rész etanolt együttesen 70 visszafolyatás mellett fél órán át hevítünk. Az etanolt és az etiljodid feleslegét ezután gőzfürdőn való hevítéssel vákuumban ledesztilláljuk. Viszkózus szirup marad vissza, amely lényegében S-etil-N-izopropil-tiokar- 75 bamid-hidrojodid. Ehhez a sziruphoz 18,5 rész p-kiórfenii-guanidint és 80 rész etanolt adunk, majd a keveréket 16 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Az etanolt ezután ledesztil- 80 láljuk és a maradékot nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával meglugosítjuk. A szabaddá váló bázist éterrel kivonatoljuk és az éteres oldatot ezt követői eg 5%-os vizes ecetsavval kivonatoljuk. Az ecetsavas kivonatot 85 nátriumhidroxiddal meglugosítjuk és a bázist éterrel újból .kivonatoljuk. Az éteres kivonatot vízzel kimossuk és káliumkarbonát fölött megszárítjuk. Az étert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot acetonban feloldjuk és 90 ecetsavoldatot adunk hozzá mindaddig, amíg a keverék Brillant sárgára már nem lúgos. Az oldatot ezután állni hagyjuk, mire az N1 - p -klórf enil -N6 - izopropil - biguanid - acetát kikristályosodik. Leszűrjük és megszárítjuk. 95 Olvadáspontja: } 85 C0 . . 2. példa. 17 rész p-kiórfenil-guanidint, 25 rósz S-benzil-N-izopropil-izotiokarbamid-hidrokloridot és 78 rész etanolt együttesen 24 órán uo át visszafolyatás mellett hevítünk. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az olajos maradékhoz 50 rész tömény sósavat adunk, melyet 100 rész vízben oldottunk. A reakció folyamán keletkező benzilmer- 105 kaptán oldhatatlanul visszamarad és éteres kivonatolással eltávolítható. A vizes oldatot ammónia-oldat hozzáadásával Brillant sárgára meglugosítjuk. Nl -p-klórfenil-N 6 -izopropil-biguanid-hidroklorid válik ki rövidesen no megszilárduló olaj akkjában. Leszűrjük, csekély mennyiségű etilacetáttal kimossuk.
