139705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pteridinek előállítására
• 139705. a brórn és klórszármazékainak előállítását adják meg. Az előnybein részesítetít para-aminobenzoilglutámsav helyett magát a para-amino-5 benzoilsavat, vagy ennek sóját, észterét, avagy amidját is használhatjuk. Előnyösen amlmosavaknak, pl. para-amino-benzoilaszparaginsavnak vagy para-aminobenzoilglicinsavnafc, avagy pedig oly aminosavak 10 amidjait használjuk, .amelyeknek egy,vagy több peptidkapcsolatuk van, pl. a paraamcnobenzoilglu'tamilgtlutámsavat. Az -aiantiakban az előnyben részesített pteroilglutámsav előállítását mutatjuk be 15 példákban, azonban ezek nem jelentenek korlátozást sem a használható reaktansokra, sem a reakció körülményeire nézve. A részek, hacsak más említés nem történik, súlyrószeket jelentenek 20 I. példa. A 2-amino: 4-hidroxi-6-metil pteridint a következőként állítjuk elő: 7.5 g 2,4,5ftriamino-6-hidroxipirárfl;idint 50 cm3 jégecetben szuszpendálunk és a 25 szuszpenziót 9 g metil-gamma, gammadimetoxiacetoacetáttál kezeljük. Ez utóbbi vegyület előállítását a J. A. C. S. 41 812 (1919) ismerteti. A keveréket kavarjuk és gőzfürdőn 20 percen át hevítjük, majd pe-30 dig 50 cm3 vizet adunk hozzá. Ujabb 30 percen át kavarjuk és hevítjük, majd pedig a keveréket lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzeí mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot azután alkáliban oldjuk, fa-35 szénnel színtelenítjük és ecetsavval újból lecsapjuk. E nyers termék egy részét alkáliból átkristályosítjuk és a kristályos nátriumsó oldatát megsavanyítjuk. A lecsapott ecetsavas 2 - amino - 4 - hidroxi - 6 - pirimido 40 [45 5_b] pirazint szűrőn összegyűjtjük, vízzé1 !, majd pedig alkohollal mossuk és megszárítjuk. Az ecetsavas 2namino-4-hidroxi-6-pirimido [4,5—b] pirazin egy részét nitrogén légkörtö ben mintegy hat órán át 270 C°-ra hevítjük. Ezalatt lassan széndioxid szabadul fel. A hátramaradt szilárd anyagot híg nátrium hidroxidoldatban feloldjuk, aktív faszénnel derítjük, leszűrjük és az oldatot sósavval 50 pH 4-re állítjuk be. A terméket ezután meleg, híg nátriumhidroxidoldatban újból feloldjuk és a pH-t 7.l-re állítjuk be, leszűrjük és lehűtjük. A képződött csapadékot kis térfogatú 5 N nátriumhidroxidoldatból átkri'stá-55 lyosítjuk. A kiválasztott kristályos nátriumsót ezután megsavanyítjuk és majdnem tiszta 2-amino-4-hidroxii-6-metilpirimido [4,5—b] pirazint gyűjtünk össze. A termékeket meleg vízből átkristályosítva tovább tisztíthatjuk. Az elemzéssel megállapítható összetétel jól 60 vág össze a kiszámított C7H7ON5 empirikus képlettel. Az így készített 2-amino-4-hidroxi-6-metil pteridinből 200 részt 260 rész brómmal keverünk és leforrasztott üvegcsőben 5 órán 65 át 100C°-ra hevítünk. A csövet ezután lehűtjük, kinyitjuk és a 2-amino-4-hidroxi-6-(brommetil) pteridint KOH fölött, vákuumban 5 órán át szárítjuk. Ez a brómozott ter. mék 6-mono és dibróm-meti'I pteridinek és 70 némi bomlástermék keverékéből áll. A nyers brómozott termékét 13 rész száraz etilénglikollal és 1 rész dietil-para-aminobenzoilglutamáttal keverjük és 1 órán át 100—110C°-ra hevítjük. A reakciókeveré-75 ket ezután 24 rész etilalkohollal hígítjuk, az oldhatatlan anyagot elkülönítjük, majd pedig alkohollal és éterrel mossuk és megszárítjuk. A termék pteriglutámsav dietilesztere. 80 A fenti termék esztergyökei könnyen távolíthatók el hidrolízissel, pl. ha egy éjjelen át 0.1 N NaOH oldatban pihentetjük szobahőmérsékleten. A kapott termék pteroilglutámsav, amely további tisztítása után 85 gyógyszerként használható minden esetben, amidőn folsavat, vagy L. casei tényezőt javainak. Alkalmas tisztítóeljárást ismertet a S'c5ence-nek fentidézett cikke. 2. példa. -90 2 rész 2-amino-4-hidroxi-6-metilipteridint 2,5 rész brómmal csőbe zárva. 5 órán át 150—155G°-ra hevítünk. A cső tartalmát KOH fölött 24 órán át vákuumban szárítjuk. A terméket 110 rész etilénglikoiaí és \0 95. rész para-aminobenzoil-glutamáttal keverve, az oldatot 1 órán át 100—110 C°-ra hevítjük. A reakcióterméket 240 rész alkohollal hígítjuk, ia keveréket centrifugáljuk és 132 oldhatatlan részt összegyűjtve megszárít- 100 juk. Az észter gyökök hidrolizálása után a nyers terméket tovább tisztítjuk. Ez biológiai hatása, ultraibolya 'és infravörös abszorboiós színképei és krisztallogriafiiai vizsgálatok alapján pteroglutámsavnak bi- 105 zonyult. 3. példa. 5 rósz 2-amino-4-hidroxi-6-metilpteridint 167 rész szulfurflkloriddal és kevés benzoilperoxid katalizátorral 5 órán át vissza- 110 folyató lalatt hevítünk. A szulfurilkloridoi
