139518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiepileptikus szer előállítására

Megjelent 1949. évi június hó 15-én. MAGYAR SZABADALMI BÍRÓSÁG SZABADALMI LEÍRÁS 139518. SZÁM. 30 h OSZTÁLY. — H-12S28. ALAPSZÁM. (lV/h/2.) Eljárás antiepileptikus szer előállítására. F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft cég, Basel. A bejelentés napja: 1948. évi április hó 28. Svájci elsőbbsége: 1947. évi június hó 12. A gyógyászatba az első, nem brómtartalmú, epilepszia-ellenes szerként 1912-ben a íenilctil r-arbitnrsav it vezették be. Ez nemcsak az epilepszia ellen hatásos, hanem 5 egyúttal erős altatószer is. Az epilepszia kezeléséhez szükséges nagy adagok esetében azonban az epilepszia-ellenes szer altató tuajdonságai nem kívánatosak. Ezért annak lehetővé tételére, hogy az epilep-10 tikus beteg munkáját sem a rohamok, sem pedig az állandó álmosság ne zavarja, olyan különleges, epilepszia-ellenes szert kell rendelkezésére bocsátani, amelynek altató hatása nincs. A kiterjedt szintetikus kutatás 15 e területen értékes készítményeikhez, mint az l-metil-5-fenil-5-etilbarbitursavrioz, a difenilhidantoinhoz, a 3, 5, 5-trimetil-oxazolidion-(2,4)-hez vezetett. Azt találtuk, hogy az l,3,3-trimetil-2,4-20 dioxo-piperidin olyan új epilepszia-ellenes szer, amely ugyan az altatószereknél használt szerkezetet ós ezekhez hasonló fizikai tulajdonságokat mutat, azonban altató hatása nincs. E csupán kevéssé mérgező (5,0 25 g/kg elviselhető) vegyület, csekély adagaival (25 mg/kg házinyúl) előkezelt állatok a cardiazolos kezeléssel különben élénken fellépő görcsöktol meg vannak védve anélkül, hogy álmosak vagy élesettek lennének. 30 Ugyanezen előkezelés után macskák agyvelején át görcsök előidézésére erősebb villamos áramot kell vezetnünk, mint előkezelés nélkül. Ismeretes már az aminometilén-dialkilaceteceteszter átalakítása, 2,4-dioxo-3,3- 35 dialkil-tetrahidropiridinekké, ezeknek alkilezése l,3,3-trialkii-2,4-dioxo-tetrahidropiridinekké, végül ezeknek hidrogénezése 1,3,3-trialkil-2,4-dioxo-piperidinekké. Ez eljárás szerint azonban eddig csupán olyan vegyü- 40 leteket állítottak elő, amelyek a 3-helyzetben magasabb alkilmaradékokat, legalább is etilmaradékokat tartalmaztak. Ezek a vegyületek emellett az epilepszia kezelésére — altató hatásuk miatt — kevéssé alkal- 45 masak. Nem volt előrelátható, hogy az l,3,3-trimetil-2,4-dioxo-piperidin az altató hatás elmaradása ellenére _is kitűnő antiepileptikus hatást mutat. Vízzel való elegyíthetősége folytán minden kívánt álakban, be- 50 adható. Az ember is mellékhatások nélkül viseli el. Az l,3,3-trimetil-2,4-dioxo-piparidint úgy állítjuk elő, hogy. a dimetil-aceteceíesztert hangyasavas észterrel és nátriummal való 55 kezelés útján oximetilén-dimetil-aceteceteszterré alakítjuk át, ebből ammóniával az aminometilén-dimeitil-acetecetesztert állítjuk elő, ezt lúgos kondenzáló szerekkel 2.4 - dioxo - 3.3-dimetil - tetrahidropiridinné, 60 majd dimetilszulfittal az N-metilszármazékká alakítjuk át, amely aktív hidrogénnel való kezeléskor az l,3,3-trimetil-2.4-dioxopiperidinhez vezet. Az l,3,3-trimetil-2,4-dioxo-piperidin 37— 65 38 C° olvadáspontú, színtelen prizmákat ad, amelyek vízben semleges kémhatással, könnyen oldódnak. A vegyület a használ a-