138840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szintétikus folsav elválasztására a kisérő rokon pterinektől

2 138840, >maz, pl. két vagy több reagens poliimerizációs vagy kondenzációs termékeit, stereoizoméreket, oxidációs termékeket, különféle hipotetikus bomlástermékeket, hidroli-5 tikus és hasonló termékeket. Ezen, meghatározatlan termékeik gyakran piriimidopirazinmagot tartalmaznak és általában pterineknek nevezhetők. A reakció melléktermékei káros hatásúak is lehetnek és 10 aimenny-iben gyógyszerekről van szó, eme pterineket az élettanilag hatásos folllkulasavtól el kell különíteni. A folsavat a természetes forrásokból, ha nagy nehézségek árán is, sikerül elválasz-15 tani, de az erre használatos, módszerek nem alkalmasak arra, hogy a szintetikus folsavat a ffentemlített ímellékreakciók termékeitől elkülönítsük. Ugyanis a nyers reakciótermékekben a szintetikus folsavat 20 kísérő pterinek közül sok a kívánt élettanilag hatásos tenm-ékkel azonos vegyi és (fizikai tulajdonságú, úgyhogy rendkívül nehéz a szennyeződéseket eltávolítani anélkül, hogy súlyos- veszteségeket ne szen-25 vedne a kívánt hatásos anyag is. Ezért a találmány egyik célja, hogy a szintetikus folsavat tartalmazó nyers reakciókeveréket annyira megtisztíthassuk, hogy orvosi célokra alkalmas legyen. 30 A találmány részben annak a felismerésén alapul, hogy víziben- a folsav alkáliíöldfémsóinál a rokon pterinek alkáliföldfémsói nehezebben oldódnak és hogy ez a különbség még kifejezettebb az alkoholos oldatok-35 nál. A találmány szerint a szintetikus folsavat ia vele társult rokon pterinektő! úgy választjuk el, hogy a keverékben jelenlévő pterineket alkáliföldfémsókká alakítjuk át 40 és a vízben oldható anyagokat a vízben oldhatatlanoktól elválasztjuk. A találmány szerint továbbá az alkáliföldfémek keverékét 25% -át meg nem haladó mennyiségű, vízzel keveredő alkoholt tartalmazó vizes 45 oldat hatásának vetjük alá, miáltal a vízben oldható részek a vízben oldhatatlanoktól elkülönülnek. A nyers- reakciótermékből, a- reakcióikeverékben lévő folsavat és egyéb pterineket 50 oldó alkálival, célszerűen 8-nál nagyobb pH-jű oldatot készítünk. Az oldatot ezután vízben -oldható alkáÜíföldfém, p\. bárium vagy kalciumvegyülettel kezeljük a folsav és a kísérő pterinek alkálitföldfémsóinak 55 kéozésére. Sok nem kívánatos petrin alkialiföldf-émsó alakjában lecsapódik és leszűrhető. Ezen alkálifémsók oldhatósága még csökkenthető, ha vízzel keveredő alkoholt, pl. metil-, etil- vagy iz-opropilalkoholt adunk 60 az -oldathoz a báriumsó leválasztása előtt vagy után. A hozzáadott alkohol mennyiségét gondosan kell megszabnunk, mert ha ennék mennyisége meghaladja a 25%-ot, úgy a folsav alkáliíföMfémsóinak oldhatósá- 65 gát is annyira csökkenti, hogy ezek tekintélyes része is lecsapódhat és a többi oldhatatlan pterilnsóval együtt veszendőbe megy. , Rendesen annyi alkoholt adunk hozzá, 70 hogy az oldat 10—20 súlyszázalék alkoholt tartalmazzon. Ha- oly, élettanilag hatásos folsavszánmiazékokat kívánunk elkülöníteni, amelyeknek molekulájában egynél több glutámsavmaradvány vtan, amilyen pl. az 75 N-[4-{[2-amino-4-hidroxi-6-pirimido [4,5—b] piramil)irnetf]aimino } benzoil]glutiamilglutamilglutáimsav, úgy kevesebb alkoholt használunk, mert ezen polipeptidek alkáliföldfémsói nagyobb fokban oldhatatlanok és az 80 alkoholfelesleg az oldhatóságukat túl nagy mértékben csökkentheti. Ily esetben tehát, csak 5—10% alkoholt adunk hozzá a járulékos pterinek oldhatóságának csökkentésére. 85 A nem kívánatos pterinek szelektív lecsapása akláliföldémsók alakjában lehetővé teszi a legtöbb szennyeződés eltávolítását a kívánatos termék minimális veszteségéve!. A további tisztítást aktív fasz-én- 90 nel vagy a szabad folsavsóknak szerves oldószerekkel végzett kilúgzásával érhetjük el. Minthogy azonban az aktív faszén a folsavat majdnem annyira leköti, mint ia kísérő pterineket, ezt a tisztítási módot 95 legfeljebb befejező műveletként használhatjuk. Ezért inkább előbb szerves, oldószerekkel végezzük a tisztítást. •Ha a szennyező pterinek legnagyobb -részét alkáliíföMfómsók alakjában lecsaptuk. 100 a termieket tovább tisztíthatjuk butanolkiilúgzással. A találmány fontos felismerése, .hogy a szennyező pterinek butanollban a folsavnál könnyebben oldódnak. A részleg tisztított fo-lsavban visszamaradt pterinek 105 túlnyomó részét eltávolíthatjuk azzal,, hogy a folsav vizes oldatát pH 6—7.5 mellett butanollal kivonjuk. A kivonatolást esetleg többször meg kell ismételnünk, hogy a szennyezést a kívánt mértékre csökkent- no sük. Ezután a még visszamaradt -pterineket a vizes oldatból már aktív faszénnel is- eltávolíthatjuk. Az oldatból a folsavat pH 3-nál végzett lecsapással a legtöbb orvosi cálra megfelelő tisztaságban nyerhetjük ki. jis