138637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a mellékvesekéreghormon-sorozat vegyületeinek előállítására
2 138637. tartalmaznak. A 17-es szénatomon levő acilcsoport, pl. acetil- vagy propionilcsoport, pl. a ketocsoporthoz képest a-helyzetben a szükséges egy hidrogénatomon felül 5 helyettesítőket, mint acil- vagy szabad vagy észterezett karboxilmaradékot is tartalmazhat. Az ilyen kiindulási anyagokhoz például málonészter-szirítézissel juthattunk. Az eljárás szerint először az ólomtetra-10 acilátokat, mint ólomtetra-acetátot, -propionátot, -butirátot, -palmitátot vagy benzoátot hozzuk behatásra. A reakciót előnyösen oldó-, illetőleg higítós'zerekben végezzük, célszerűen abban a karbonsavban, 15 mely az alkalmazott ólomtetraiacÜát savmaradékának megfelel, nevezetesen jégecetben, propionsavban, vajsavban, illetőleg pialmitinsavban stb., esetleg iners oldószerek, mint benzol hozzáadása meEett. 20 Ólomtetra-acÜátok helyett aril-jodozo-aeilátokat, mint fenil-jodozo-acetátot. is alkalmazhatunk. A kiindulási anyagok magjának szabad hidroxilcsoportjai, különösen a 3-as hey-25 zetűek, a nevezett acilátok behatásakor meglepő módon gyakorlatilag nem vesznek részt a reakcióban és a kettős kötések jelenléte még telítetlen kiindulási anyagok esetében sem okoz bonyodalmakat. A A4 -3-30 ketocsoportozatú vegyületekből kiinduló eljárásokkal szemben tehát a jelen eljárás első fokozata igen jó termelési hányaddal folyik le. Az eljárásnak a 3-acilátokból kiinduló eljárással szemben az az. előnye, 35 hogy az új eljárással kapott ketolészterek a megfelelő, nagymértékben hatásos, 3-ketonokká könnyen átalakíthatók. Az eljárás termékei ezenfelül a 11-es helyzetben helyettesítettek vagy a 11-es szénatomból 40 kiinduló kettős kötésük van és ezért, mint ismeretes, bizonyos kísérleti (teszt) módszereknél különösen hatásosak. A további feldolgozás során a szabad 3-hidroxilcsoportot a szokásos oxidáló, illető-45 leg dehidrogénező szerek behatásával ketocsoporttá alakítjuk át, pl. egyrészt jégecetben oldott krómsavval vagy permanganáttal, fémekkel vagy fémoxidokkal vagy 'pedig fémalkoholátokkal, illetőleg fenolátok-50 kai, karbonilvegyületek (aceton-, ciklohexanon és máseffélék) jelenlétében vagy pedig másrészt triarilmetilétereknek hő útján végzett hasításával. Emellett a jelenlévő kettős szénkőtéseket szükség esetében át-55 menetileg, például halogén, illetőleg halogénhidrogén addicionáltatásával meg is védhetjük, melyet azután újra lehasíthatunk. A 3-as hidroxflcsoport oxidációjával, illetőleg dehidrogénezésével egyidejűleg további jelenlévő szabad hidroxilcsoportokat eset- 60 leg szintén ketocsoportokká alakíthatunk át, vagy a hidroxilcsoportokat csak részben alakítjuk át, pl. úgy, hogy csak kiszámított mennyiségű oxidálószert vagy különösen fémalkohölátokat vagy -fenoMtokat hozunk 6," karbonilvegyületek jelenlétében behatásra. Ha még nincs a 3-as ketocsoporthoz képest a-helyzetben kettős kötés jelen, akkor ilyent magában véve ismert módon vezethetünk be, például halogénezéssel és halogénhidro- 70 gén utólagos lehasításával. A kapott termékekre 'például észtercsoportok elszappanosítása céljából hidrolizá^ szerekkel lehet behatni. Emellett e csoportozatok viszonylagos alká'aérzékenységét te- 75 kintetbe kell venni, úgyhogy előnyösen savakkal vagy egészen gyenge lúgokkal, mint bikarbonátokkal dolgozunk. A lúgos szerek behatása például az olda''iáncban jelenlévő ß-diketoncsoportozatok hasítására is al- 80 ka lm as. A kapott, szabad hidroxilcsoportokat és különösen szabad ketolcsoportot tartalmazó vegyületeket magában véve ismert módon észterezhetjük. így például szerves vagy 85 szervetlen savak, például karbonsavak, mint ecetsav, propionsav, vajsav, krotonsavak, palmitinsav, benzoesav vagy íenilecetsav, polikarbonsavak, mint ftálsav vagy borostyánkősav, szulfosavak, mint metán- 90 vagy toluolszulfonsav, szénsav vagy származékai, kénsavak, halogénhidrogénsavak, íoszforsavak vagy bórsav maradékait vezethetjük be. Az eljárás tetszőleges fokozatában végül 95 szabad, illetőleg felszabadított karbonsavakat dekarboxilezhetünk, különösen hevítés útján. Az eíjárás termékei, mint például a A4 pregnén-3,ll,20-trion-21-olok, A4;9 -pregna- 100 dién-3,20-dioo-21-olok, A4;11 -pregnadién-3, 20-dion-21 -ólok, A4 -pregnén-3,20-dion-11,21-diolok, illetőleg észtereik gyógyászatilag értékes, mellékvesekéreg-hormonhatású vegyületek vagy ilyenekké átalakíthatók. 105 1. Példa: A kiindulási anyag előállítására például következőképen járhatunk el: 154—156° olvadáspontú pregnán-3,ll,20-triont (előállítva pl. a 134068. lajstromszámú, — R. no 8494. a. sz. — szabadalom szerint) jégecetben palládiummal vagy kevés platinával hidrogénezünk, míg 1 mol hidrogént fel nem vett. A hidrogénezési terméket szokásos módon '80 %-os metanolban oldott, kb. 115
