136023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxifenil-amino-propánok és származékaik előállítására
2 136.023 vagy pedig oly primer vagy szekunder aminekkel foganatosítottuk, melyeknek általános képlete /Rí H-~ N ahol Rj és/vagy R2 hidrogén, alkil, alkuén, aralkil, áralkuén, aril, cikloalkil, vagy cikloalkilén lehet; Rj-[-R2, továbbá tetrametilén- (pirolidin esetén), vagy pentametilén (piperidin esetén) is lehet. Az eljárás első fokozatában célszerű, ha a lehetőség jäzeriat tömény halogénhidrogéjnnel idoljgozunk. Célszerű, ha a reakció közben önmagától keletkező felmelegedést elkerüljük és előnyös, ha alacsony hőmérsékletre például kb. 0 C° hőmérsékletre hűtünk. Az első fokozatban kapott közbenső terméket, amely a kiindulási terméknek halogénhidrogénaddicionálási terméke, azután célszerűen gyengén alkalikus oldatokkal való semlegesítéssel és mosással a halogénhidrogén fölöslegétől megszabadítjuk, majd gondosan megszárítjuk. Ezután a közbenső termék tovább tisztítható, például csökkentett nyomású frakcionált lepárlással, vagy kristályosítással. Az eljárás második fokozatát, vagyis a közbenső terméknek ammóniákkal vagy primer vagy szekunder aminnel való átalakítását előnyösen hevítés, vagy főzés közben foganatosítjuk. A kapott végterméket semleges alkatrészeiktől, pl. a végterméknek hígított savban való oldásával és az oldatnak alkalmas oldószerekkel, például etiléterrel való kivonatolásával szabadítjuk meg. Végül a végterméket előnyösen csökkentett nyomás alatt lepároljuk és frakcionáljuk, amikor is a változatlan amint elkülönítjük és kristályosítással tovább tisztíthatjuk. A végeredményben kapott aminek az alább I. és II. alatt megadott képletű keverékekből vannak. HO (•^ y CHS CH, I CH -^ Rí HO {< II. CH, /•— CH—CH2 R2 R1 /A N i£ Az I. és II. képleteknek megfelelő izomerek mennyiségei a kiindulási anyag és a munkafeltételek szerint változnak. A halogéntartalmú közbenső termékek két izomerből állanak, nevezetesen a III. képlet szerinti normális halogénhidrogén-iaddiciós termékből: III. CH, H0 I V / *—CH, — CH, - halogén és pinakolin átrendezéssel, vagyis a halogén és a benzolmag kicserélésével kapott izomertermékből, melynek a IV. alatti képlet felel meg: IV. CH, HO.{-^~^- en _ CH, — halogén Az izomer közbenső termékek vagy végtermékek alkalmas oldószerekből való frakcionált kristályosítással választhatók szét. A végtermékek valamely sav egyenértékű mennyiségeivel való kezeléssel sókká alakíthatók és ezek a sók alkalmas oldószerekből átkristályosíthatók. Az utóbbi munkamód nemcsak akkor jön számba, ha a közbenső termékek vagy a végtermékek közönséges hőmérsékletnél folyékonyak és így az átkristályosításra kevésbbé alkalmasak, hanem különös jelentősége is van, mert a sóképződéshez használt savak megfelelő megválasztásával a két izomer szétválasztása átkristályosítás útján különösen élesen foganatosítható. Ügy találtuk, hogy különösen alkalmas savak elsősorban a klórhidrogénsavak, perklórsav, kénsav, tejsav, borostyánkősav és pikrinsav. A találmány szerinti eljárással a természetben előforduló, vagy mesterséges úton könnyen előállítható kiindulási anyagokból lényegében csupán két munkafokozatban oxifenil-amino-propánokat állíthatunk elő, amelyeknek gyógyászati szempontból különösen nagy jelentőségük van. 1. Példa: 1 rész eugenolt 4 rész 1,19 fajsúlyú sósavval egy napig szobahőmérsékleten gépen összerázunk, miközben a reakciós tömeg sötétzöld színűvé válik, azután az olajos réteget leválasztjuk, víz és bikorbonát oldatával, majd még egyszer vízzel mossuk, klórkalciummal gondosan megszárítjuk és az eugenol klórhidrogén-addicionálási terméket vákuumban lepároljuk, amikor is utóbbi 12 mm nyomás alatt 152—155 C°-on bomlás nélkül megy át. Az analízis a következő eredményt adta: C]0 N 13 0 2 Cl (molekulasúly = 200.6) számított Cl: 17,64 talált Cl: 16,90 Eme addicionálási termék 10,0 g-nyi mennyiségét 10,0 g n-butilaminnel 20 cm3 abszolút alkoholban, vízfürdőn visszafolyató hűtő alatt főzzük. Ezután az alkoholt és a fölös amint vákuumban lepárol-, juk, a terméket sósavval savanyítjuk, a semleges részeket éterrel eltávolítjuk, a bázisokat ammóniák hozzáadásával felszabadítjuk és éterrel kivonatoljuk, az étert nátriumszulfáttal szárítjuk, elpárologtatjuk és a maradékot nagyfokú vákuumban lepároljuk. Az így kapott nyersbázis 0,05 mm nyomás alatt 120—125 C°-on iorr. A nyersbázist éterben oldjuk és éteres sósavval a klórhidráttá alakítjuk át, amely mint nyerstermék, körülbelül 128—132 C°-nál megömlik, 120 C°-tól kezdve olvad és két izomer vegyület keverékét alkotja. A szétválasztás végett metanolból átkristályosítjuk, amikor is nehezen oldható alkatrészként először 178—180 C°-nál olvadó terméket, majd metanolból újból átkristályosítva, állandó 184—185 C° (nem korrigált) olvadásponttú klórhidrátot kapunk. Dimetilszulfát és alkáliák révén az oxigén és a
