121594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antineuritikus hatású vegyületek előállítására

101594. 8 N = C — NH2

. HX' I I H8

C —C C — CHa

OR (XI). II II N — CH I 2-metiI-5-haLogénmetil-6-amino-pirimidin N = C — N H2

. HX' I I HS

C — C C — CH2

Hal (III) Egyesítés 4-metil-5-(ü-oxietil-tiazollal (lásd 5 a leírás 3. bekezdését). A találmány szerinti eljárást alantiakban részletesebben néhány példa kapcsán ismertetjük. Példák: 10 1. A 2-metil-5-oximetil-6-amino-pirimidinetiléter előállítására. Ennek előállítására a fi-etoxi-propionsav-etileszterből kiindulva, a következő közbenső fokozatokat alkalmazzuk: 15 1. Nátrium-formil-p-etoxi-propionsavetileszter. 2. 2-metil-5-oximetil-6-oxi-pirimídinetiléter. 3. 2-metil-5-oximetil-6-klór-pirimidin-20 etiléter. 4. 2-meti l-5-o xi meti 1-6-a mi no piri mi dinetiléter. 1. fokozat. 75 g (}-etoxi-propionsavetileszterből és 40 g hangyasavetileszter -25 bői álló keveréket lassan 12 g vízmentes éterrel lefödött nátriumhuzalra csepegtetünk. Hidrogén fejlődik és az éterből sárga só csapódik ki. Ha a reakció lassan az éter forrása nélkül megy végbe, a fent 80 megadott nátriummennyiség elegendő. Ha azonban a reakció hevesen játszódik le, úgy nagyobb mennyiségű, egészen két ekvivalensig terjedő mennyiségű nátrium válhat szükségessé. A legjobb eredménye-35 ket úgy kapjuk, ha az észterkeverék adagolásának időtartama kb. 8 órát tesz ki. Az ily módon képződött nátrium-formilszármazékot további elkülönítés mellőzésével visszük a következő reakcióba. 40 Szükséges, hogy a reakcióterméket a légköri nedvességtől védjük és hamarosan félhasználjuk, minthogy az nem nagyon állékony. 2. fokozat. Az 1. fokozatban kapott nátriumformil-|S etoxi-propionsav-etil-ész 45-ter éterszuszptnziójához 45 g acetamidinhidrokloridot, 100 cm3

abszolút alkoholt és 12 g nátriumnak 200 cm3

abszolút alkoholban való oldatát adagoljuk. Az étert ledesztilláljuk s a keveréket kb. 50 16 órán át visszafolyó hűtő alkalmazása mellett főzzük. A lombik tartalmát azután lehűtjük, 10%-os ecetsavval közömbösítjük és gőzfürdőn bepároljuk. A maradékot kevés vízbe felvesszük és kloro- 55 formmal ismételten kivonjuk. Az egyesített kloroformkivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd a kloroformot elgőzölögtetéssel eltávolítjuk. A hátramaradó barna gyantás anyagot dioxánnal 60 kezeljük, mimellett egy része oldatba megy, a gyanta jelentős része pedig megszilárdul. A szilárd tömeget szárítjuk és erős vákuumban 140°-on szublimáljuk. A szublimátumot Soxhlet-készülékben 65 vízmentes éterrel ismételten kivonjuk. A maradékot szárítjuk és még egyszer erős vákuumban szublimáljuk, mely úton majdnem teljesen tiszta, 175—476° olvadáspontú, 2-metil-5-oximetil-6-oxi-piri- 70 midin-etilétert kapunk. A második fokozat szerinti eljárást előnyösen a következőképen is foganatosíthatjuk. Az 1. fokozatban kapott reakcióelegyhez óvatosan 100—200 g tört jeget 75 és annyi vizet adunk, hogy az anyag éppen oldatba menjen. A kiváló étert eltávolítjuk. Ezután 45 g acetamidin-hidrokloridot és csatlakozóan 10 g nátriumhidroxidot (30%-os nátronlúg alakjában) 80 adagolunk. A reakcióelegyet 3—4 napig állni hagyjuk, azután erős sósavval közömbösítjük és kloroformmal többször kirázzuk. A kloroformos oldatot szárazra be pároljuk és a nyers 2-metil-5-oximetil- 85 6-oxi-pirimidin-etilétert súlyállandóságig szárítjuk. A nyers termék tisztítás céljából amiléterből átkristályosítható. 3. fokozat. 1 g 2-metil-5-oximetil-6-oxipirimidin-etilétert 8 cm3

foszforoxiklorid- 90 dal 3 órán át 78°-on melegítünk, majd a íoszforoxikloridot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jégre öntjük, és a felesleges savat nátriumbikarbonát vagy ammónia hozzáadása útján közömbösít- 95 jük és a keveréket kloroformmal több ízben kivonjuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk. Kb. 1 g olajos maradék 100 marad vissza, amely lényegileg 2-metil-