Vargha László et al. (szerk.): Beszámoló a Gyógyszeripari Kutató Intézet 10 éves működéséről 1950-1959 (Budapest, 1969)
Dr. Vargha László et al.: Citosztatikus hatású cukorszármazékok
A fenti vegyületek közül VIII-at és X-et az Országos Onkológiai Intézetben Kellner Béla, a MTA lev. tagja és Németh László főorvos igen beható biológiai vizsgálatnak vetették alá. Ezeknek során különböző átültetett tumorokra (Guerin patkánykarcinoma, X-l patkányszarkóma, Crocker egérszarkóma, Ehrlich ascites tumor) a glükóz-származék (VIII) gyenge, míg a mannit-származék (BCM, X) erős gátló hatást fejtett ki 10—20 mg kg napi adagokban 60—80 mg LD50 (patkány) mellett. Ez a viszonylag igen kedvező kemoterápiás kvoeiens, méh- lényegesen jobb, mint a mustárnitrogéné, valamint az a körülmény-, hogy az anyag ellentétben a mustárnitrogénnel nem hólyaghúzó és még vizes oldatban is stabil, indokolttá tette annak klinikai kipróbálását, amelyet először ugyancsak az Országos Onkológiai Intézetben Seilei Camillo főorvos végzett el. E vizsgálatok során, melyeknek eredményeit később más hazai és külföldi szerzők is megerősítettek, kitűnt, hogy a BCM előnyösen használható rosszindulatú hematológiai megbetegedések, így elsősorban lymphogranulomatosis (Hodgkin-betegség), krónikus lymphoid és myeloid leukémia, valamint lymphosarcoma kezelésére. Ezeknek az eredményeknek alapján a BCM (X) Degranol néven forgalomba került. A Degranol a citosztatikus hatású alkilezőszerek között nemcsak azért képvisel új típust, mivel cukor-származéknak tekinthető, hanem főleg azért, mivel a nitrogénatomokhoz, ellentétben a mustárnitrogénnel és annak analógjaival, csak egy-egy klóretil-csoport kapcsolódik. Tehát a Degranol szekunder, míg a mustárnitrogén tercier amin, ennélfogva a Degranolból nem képződhetik kvarter etiléniminium-kation, hanem csak tercier nitrogént tartalmazó só, amely különbség nyilván a biológiai hatás jellegében is kifejezésre jut. A vázolt kezdeti eredmények szükségessé tették, hogy kutatásainkat a cukorcsoportban tovább folytassuk egyrészt azért, hogy a Degranolnál még kedvezőbb hatású vegyiiletet találjunk, másrészt pedig azért, hogy e csoportban vizsgáljuk a kémiai szerkezet és biológiai hatás közötti összefüggéseket. Ezért további munkánk során tanulmányozni kívántuk az alkoholos hidroxilok szerepét, a konfiguráció és a két nitrogénatom közötti szénlánc hosszának, valamint különböző halogének befolyását a biológiai hatásra. A hidroxilok szerepének megállapítása céljából l,6-diklór-«-hexánból előállítottuk az l,6-di-(2-klóretilamino)-«-hexán-diklórhidrátot (XIV), a Degranol hidroxilmentes analógját, továbbá 1,2-diklóretánból az l,2-di-(2-klóretilamino)-etán-diklórhidrátot (XV), a hexán-származék rövidebb szénláncú homológját. A konfiguráció befolyásának tanulmányozása végett előállítottuk a Degranol L-mannit (XX), D-szorbit (XXIX), duleit (XXXIII) és L-idit (XLI) analógjait. Ezek a vegyületek csak a hidroxilok és hidrogének térbeli helyzetében különböznek egymástól, amennyiben az L-mannit származék (XX) antipódja a Degranolnak, a többi pedig diasztereomer. A szénlánc hosszúsága szerepének vizsgálatára a Degranolnál két szénatommal rövidebb analóg mezoeritrit-származékokat (XXIII, XXIV) állítottunk elő. Végül a halogének befolyásának tanulmányozására a Degranol klóratomjait brómmal (X, Cl=Br) és jóddal (X, C1=J) cseréltük ki, a megfelelő fluórvegyületet azonban ez ideig nem sikerült előállítanunk. Az említett 2-klóretilamino származékokon kívül előállítottuk a mezoeritrit 1,-4-di-etilénimino származékát (XXII) is, mivel a D-mannit 1,6-di-etilénimino származéka (IX) állatkísérletekben jelentős daganatgátló hatást mutatott. 0 CH2 • XH, • (CH,)2 Cl 0 (CH2)4 2 aß CH2 • XH2 • (CH2), • Cl ~ 2 Cl-CH, • XH2 . (CH2), • Cl CH, . XH, • (CH2), • Cl ‘ © ' 0 XIV XV 23
