Szemészet, 2021 (158. évfolyam, 1-4. szám)
2021-12-01 / 4. szám
gyomor-bélrendszert érintőek (perforáció is), valamint az emelkedett májenzimek akár akut hepatitiszszel és neutropéniával a megemlítendőek (22, 25). Az ugyancsak IL-6-receptor elleni monoklonális antitest sarilumab hátsó uveitisben II. fázis klinikai vizsgálatban (SARIL-NIU-SATURN) bizonyította hatásosságát (látásélesség-növekedés, üvegtesti homályok, illetve a CMO-csökkenés) és biztonságosságát kéthetente, szubkután történő alkalmazás mellett, azonban III. fázis vizsgálati eredmény nem érhető el (16, 25, 35). Interferonok a citokinek közé tartoznak, és szintén hatásosak lehetnek az uveitis kezelésében. Izgalmas az INF-y és a TNF-a kölcsönhatása is: a TNF-a csökkenti a plazmacitoid dendritikus sejtek aktivációját és ezzel következményesen az INF-y expreszszióját is. Az INF-y terápiás hatása hasonló a TNF-a-gátlókhoz: a gyorsan és hatásosan kontrollálhatja a gyulladást Behget-kórban és terápiarefrakter CMO-ban. Annak ellenére, hogy az INF-y2a alkalmazása bíztatónak ígérkezett, sajnos a klinikai vizsgálat tisztán üzleti döntés alapján le lett állítva. Emellett a pegilált INF-y2b súlyos Behget-uveitisben adott bíztató eredményeket, amely további vizsgálatok indítására adhat reményt (35, 42). Az INF-yla a sclerosis multiplex kezelésében és az ehhez kapcsolódó optikus neuritisekben használható, úgy tűnik, hogy uveitisben a gyulladást és a CMO-t is hatásosan kezelheti. Azonban további nagyszámú vizsgálatok elengedhetetlenek a korrekt hatás megítéléshez (35). A B-sejt-gátló rituximab hatásossá gára szintén igen csekély az evidencia, hiszen a legnagyobb esetszám 11 betegről számol be (25, 35). Látásélesség-növekedés 38%-ban, relapszus 24%-ban következett be. JIA-hoz asszociált uveitisben a fellángolások (flare) ritkulását, míg Vogt-Koyanagi-Harada-betegségben használhatatlanságát sikerült kimutatni (25). Terápiarefrakter Behget-uveitisben, subretinalis fibrosis uveitis szindrómában, nem-paraneoplasias autoimmun retinopathiában és súlyos retinalis vasculitisben (Susac-szindróma) a rituximab használata szóba jöhet akkor, amikor már többféle sikertelen kezelésen túl van a beteg (55). Sajnos a CD52-gátló alemtuzumab, a CTLA (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen)-4-gát!ó abatacept és az IL-17A-gátló secukinumab sem tudta bizonyítani uveitisben hatásosságát (uveitis-kiújulás, üvegtesti homályok) III. fázis vizsgálatokban (SHIELD, INSURE, ENDURE-studies) (25, 35). A secukinumab szubkután helyett intravénás alkalmazása ad jelenleg reménykedésre okot és további vizsgálatokhoz indokot. Az IL-12-t és IL-23-at gátló ustekinumab psoriasishoz-asszociált uveitisben hatékonynak tűnt (25). Aktív hátsó és panuveitisben vasculitissel vagy CMO-val, illetve Behget-kórhoz társulva kis esetszámú klinikai vizsgálatok folynak, illetve zajlottak (STAR-study). A daclizumab, amely egy IL-2-receptor-gátló volt, és Behget-uveitisben nem is tudták hatékonyságát igazolni, súlyos mellékhatás, encephalitis miatt már nem is elérhető. Az alemtuzumab, amely CD52-gátlással ér el T-sejt-depléciót, Behget-uveitisben a gyulladás kontrollját érte el (25). A bDMARD-ok használatának számos limitációja van, csakúgy, mint a többi immunmoduláns szernek. Egyrészt nem minden páciens teljesíti a különböző klinikai vizsgálatok eltérő (nem standardizált) végpontjait és reagál kielégítően. Számos biológiai terápia intravénásán érhető el, így immunogenitásuk nem elhanyagolható, emiatt a hosszú használatuk során hatásosságukat veszíthetik az ellenük képződött ellenanyagok miatt. Hosszú féléletidejük miatt a pácienseknek megnő az esélye az infekcióra és malignitásra. Emellett igen költséges terápiás lehetőséget és terhet jelentenek az egész világon. Emiatt igen nagy az igény a klasszikus immunszuppresszív szerekre és biológiai terápiára nem, vagy csak kevésbé reagáló pácienseknek a további terápiás megoldásokra. Célzott szintetikus betegségmódosító gyógyszerek (tsDMARD) Az 1 kDa-nál kisebb molekulasúlyú inhibitorok tovább szélesítik a kezelési lehetőségeink palettáját. A tsDMARD-szerek relatíve új hatásmechanizmusú immunmoduláns molekulák, amelyek a citokinek sejten belüli jelátvitelét gátolják. A citokinek a célsejt membránreceptorához kapcsolódva aktiválják a receptort, ami ezután aktiválja a receptorhoz társult foszforiláz enzimeket, amelyek újabb fehérjéket foszforilálnak, és ezek aktivált formában a sejtmagba jutnak, indukálva az adott citokinnek megfelelő DNS-szakaszon a megfelelő fehérje termelését. A legtöbb citokinreceptor a JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) jelátviteli úton fejti ki hatását és játszik fontos szerepet a különböző autoimmun gyulladásokban. A Janus-kinázok (JAK) jellegzetessége, hogy a kinázdomén mellett tartalmaz egy pszeudokináz-domént is - éppen ezért nevezték el a kétarcú Janus római isten nyomán Janus-kináznak. Négyféle JAK ismert (JAKI, JAK2, JAK3, TYK2 [tirozinkináz-2]). A JAK-STAT jelátviteli rendszer szereplőinek funkcionális promiszkuitása miatt a megfelelő terápiás célpont megtalálása nem egyszerű feladat. A cél megtalálni azt, amelynek gátlása a várt hatást eredményezi, azonban jelentős mellékhatások nélkül. Mivel az uveitisben az IL-2- és az IL-6-citokinek fontos szerepet játszanak, így a JAK-gátlók az uveitis kezelésében izgalmas és innovatív lehetőségként tűntek fel. Az első generácós JAK-gátlók (tofacitinib, baricitinib) többféle JAK-ot gátolnak (azaz pan- JAK-gátlók: JAKI, JAK2, JAK3), de különböző erősséggel. A tofacitinib elsősorban JAKI- és JAK3-gátló, de kismértékben gátolja a JAK2 műkö(183;
