Szemészet, 2021 (158. évfolyam, 1-4. szám)

2021-12-01 / 4. szám

Terápiás újdonságok az uveitis

kezelésében

induló lebontás és a gyulladáskeltő citokinek, elsőként az IL-1 szintézise és kibocsájtása történik meg. Fontos pleiotróp citokin a TNF, amelyet valamennyi veszélyérzékelő jelre reagáló mesenchymalis sejt termel, és amely általános aktiváló jel minden TNF-receptort felmutató sejt számára. A TNF szerteágazó biológiai hatást fejt ki a közvetlen antivirális és tumorsejt citotoxikus hatásai mellett: egyrészt apoptózist, másrészt további gyulladáskeltő és aktiváló citokinek (pl. IL-6, TGF), enzimek (pl. MMP) és egyéb mediátorok (pl. prosztaglandin) keletkezését indukálja. Ezek a sajátosságok teszik a TNF-TNF-receptor-interakciót a biológiai terápia fő célpontjává az uveitis

kezelése

során is. A gyulladást eredményező természetes védekezés másik fő mediátora az IL-6 (22). A gyulladásos reakció kiterjesztésében és fenntartásában van a TNF-hez hasonló szerepe. Az IL-6 a B-sejtek számára differenciálódási faktor, így serkentő hatása az adaptív immunválaszra is kiterjed. Az IL-6 segíti a Th-sejtek Thl7 differenciálódását a regulatórikus T-sejtek (Treg) hátrányára, valamint eltolja a Thl/Th2 egyensúlyt Th2 irányba, elősegítve ezekkel az autoimmun gyulladás kialakulását. Az IL-6 az akutfázis-fehérjék szintézisét is serkenti (köztük a C-reaktív proteint [CRP]), így ezen fehérjék a gyulladás kiváló biomarkerei. Az IL-6 molekula és receptora kulcsszerepük révén kiemelkedő terápiás célpontok (22).

Az azonnali természetes védekező reakció indukálja a második védővonal, az adaptív immunválasz felismerő és reagáló folyamatait. Az antigén-prezentáló funkciójú (ABC) sejtek mutatják be az idegenként felismert struktúrákat a T- és B-sejteknek. A bemutatás a sejtek szoros kontaktusával az „immunológai szinapszisban” történik, hisztokompatibilitási antigénekhez (HLA) kapcsolt formában. Az adaptív immunválasz aktiválásához és gátlásához is kettős felismerés (kostimuláció), azaz legalább két ligand

és receptor kapcsolódása szükséges, amely folyamat az idegen és az idegenként felismert saját struktúrák esetében azonos. Ez utóbbi az alapja a T-sejtes specifikus védekezés, a B-sejtes ellenanyag-termelés, de az autoimmun és autoinflammatorikus gyulladás megindulásának is. A T-sejtek és az APC-sejtek közötti „immunológiai szinapszis” a stimuláció és a gátlás „átkapcsoló pontja” (checkpoint)

is,

ezzel kétirányú terápiás beavatkozás lehetőségét nyújtja. Az antigén bemutatása a T- és B-sejteket elkötelezi az adott antigén specifikus felismerésére. Az antigénnel való újabb találkozás a specifikus klón gyors proliferációjához, a T-sejtekhez kötött celluláris immunválasz, a T- és B-sejtvonalakhoz egyaránt köthető citokintermelés megindulásához és végül a plazmasejtek által szintetizált ellenanyagok, köztük autoantitestek kibocsájtásához vezet. Az autoimmun folyamatokban a T- és/ vagy B-sejtek általánosan aktivált állapotuk miatt folyamatosan osztódnak, fenntartva a nemkívánatos gyulladásos állapotot. Ezért maga a proliferáció egésze is terápiás célpont. Ezen belül a B-sejtek felgyorsult differenciálódással jutnak el a plazmasejtes végrehajtó állapotig, amelyet az IL-6 serkent. A B-sejteken kifejezett számos TNF-receptor és -faktor gyorsítja fel a B-sejtvonal differenciálódását. A B-sejt-aktiváló-faktor (BAFF) gátlása emiatt szintén terápiás célpont. A másik terápiás lehetőség a B-sejt-gátlásra a korai B-sejtalakok megsemmisítése CD20-ra célzott ellenanyagokkal, miután a

CD20

B-sejt előalakokon igen, de plazmasejteken már nem jelenik meg. A különböző T-sejtek (Thl, Thl7, Treg) befolyásolása is elvi lehetőséget adhat a jövőbeli kezelésekhez.

Immunfarmakológiai alapismeretek

Ahhoz, hogy tisztán lássuk az egyes gyógyszerek hatásait, az uve

itis kezelésében

betölthető szerepüket, szükséges egy rövid immunfarmakológiai kitekintés is.

Az

uveitis

''173;

X z

kezelésében szerepet kapó immunmodulációs eljárások az alábbiak szerint csoportosíthatók:

1. A

nem szteroid gyulladásgátlók (nonsteroidal antiinflammatory drugs - NSAIDs) az arachidonsav anyagcserére fejtik ki hatásukat (ciklooxigenáz-gátlás).

2. A

kortikoszteroidok az NF-/cB által szabályozott gének expreszsziójának gátlásával érik el a citokin és prosztaglandin-termelés/felszabadulás gátlását, az adhéziógátlást, a limfo- és neutropéniát, valamint a degranuláció-gátlást.

3. A

sejtosztódást-gátlók (citosztatikumok) közé:

a: az

alkiláló szerek (ciklofoszfamid, chlorambucil),

b: az

anti-metabolitok, amelyek: • folát-antagonisták (methotrexat, MTX),

• purin-antagonisták

(azatioprin, mikofenolát-mofetil),

• pirimidin-antagonisták

(leflunomid) és

c: a

vinca alkaloidák

tartoznak.

A methotrexátot sejtproliferációt fékező antimetabolitként tartja nyilván az Egészségügyi Világszervezet az Alapvető Gyógyszerek Listáján (List

of Essential Medicines). A methotrexát hagyományos immunszuppresszív szer, megakadályozza a sejtek DNS-szintézisét. Eredendően a daganatos betegségek terápiájának egyik eleme. Jelentőségét azonban a különböző autoimmun és inflammatorikus kórképek gyógyszeres kezelésében játszott központi szerepe révén nyerte el, ezért az immunológiában (és reumatológiában) a betegségmódosító gyógyszer-kategóriában (Id.

len

tebb), mint legfontosabb szintetikus betegségmódosító szer szerepel. 1. A nem citosztatikus hatású immunszuppresszív szerek közé tartoznak a kalcineurin-gátlók (ciklosporin, tacrolimus)

és

az mTOR-gátlók (sirolimus). A ciklosporin a sejtben fehérjéhez kötődve gátolja a kalcineurin aktiválódását, amely az IL-2 transzkripciós faktorát, az NFAT-t (Nuclear

factor of activated