Szemészet, 2017 (154. évfolyam, 1-4. szám)
2017-03-01 / 1. szám
The procedure of drug research and development szönhetően ma már több származék ismert, amely a 2-es típusú diabétesz kezelésében kulcsszerepet játszik, ugyanakkor bakteriosztatikus hatással egyáltalán nem rendelkezik. Szélesebb körben ismert és újabb példa a járulékos hatás előtérbe kerülésére a Pfizer által fejlesztett sildenafil (ismert kereskedelmi nevén Viagra), amelyet eredetileg - foszfodiészteráz-5 enzim gátló hatása miatt - vérnyomáscsökkentő, illetve koronária-tágító szernek fejlesztettek. Csak a humán vizsgálatok során ismerték fel a fejlesztők a férfi betegek elégedett beszámolói alapján a szer azon hatását, amelynek köszönhetően a gyógyszer később a cég egyik legnagyobb piaci sikere lett. A dózishatás összefüggések tisztázása szintén fontos eleme a fejlesztési folyamatnak. Azon túl, hogy a „gyógyszer” státusz elnyerésének hatósági alapkövetelményei között szerepel a bizonyítható dózisfüggő hatás (többek között ezért sem tekinthetők „gyógyszernek” a homeopátiás szerek), ezek az adatok nélkülözhetetlenek a dozírozás későbbi meghatározásához, a biztonságfarmakológiai és toxikológiai paraméterek meghatározásához. A fenti vizsgálatokon túl a preklinikai fejlesztés során meghatározásra kerül a hatóanyag valamennyi farmakológiái paramétere, amelyek együttesen a szer ún. hatástani dossziéjának elemeit képezik. Biztonságfarmakológiai és toxikológiai vizsgálatok A biztonságfarmakológiai és toxikológiai vizsgálatok során állatkísérletekben meghatározásra kerül a hatóanyagjelölt mellékhatásprofilja és a tervezett terápiás dózis mellett tapasztalható biztonságossága. A toxikológiai vizsgálatok hivatottak tisztázni azt, hogy a leendő szer milyen szervkárosító tulajdonságokkal rendelkezhet, illetve hogy ezeknek milyen dózis mellett várható a megjelenése. Ez utóbbi adatból meghatározható a hatóanyagj elölt hatásszélessége (a hatékony dózis és a letális dózis különbsége) és terápiás indexe (a hatékony dózis és a letális dózis hányadosa): ezek az adatok mutatják meg, hogy a szer terápiás dózisban történő alkalmazása során mennyire áll fenn a toxikus tünetek megjelenésének veszélye. Farmakokinetikai vizsgálatok A farmakokinetikai vizsgálatok a hatóanyagj elölt molekula szervezeten belüli eloszlásának és kiürülésének jellemzőit hivatottak vizsgálni. Meghatározásra kerülnek az ún. ADME (Absorption - felszívódás; Dilution - szervezeten belüli megoszlás; Metabolism - metabolizmus; Excretion - kiürülés) paraméterek, amelyek segítségével jól jellemezhető a szer szervezeten belüli útja. A farmakokinetikai adatok segítségével határozható meg a szer tervezett adagolásának módja és gyakorisága, továbbá jelentős segítséget nyújtanak a későbbi gyógyszer formulációjának megtervezéséhez. A kinetikai elemzés fontos része az ún. kompartmentalizáció vizsgálata, azaz annak felderítése, hogy a szer mely szervekben dúsul, illetve esetleg melyekbe nem jut el (dúsulás a célszervben, átjutás a vér-agy gáton stb.). A későbbi fejlesztési lépések, illetve a követő molekulák fejlesztése céljából rendkívül fontos lépés a szer metabolizációjának vizsgálata, hiszen a hatást sok esetben nem az adagolt gyógyszer, hanem annak valamelyik metabolitja (aktív metabolit) fejti ki, így az aktív metabolit létének és szerkezetének tisztázása egy későbbi, esetleg hatékonyabb gyógyszer fejlesztésének első lépése is lehet. Hatóanyagjelöltek KLINIKAI FEJLESZTÉSE A preklinikai fejlesztésen sikeresen végigvezetett, a szükséges biztonság-farmakológiai és toxikológiai vizsgálatokon megfelelőnek bizonyult és az állatkísérletekben mutatott hatás alapján feltételezhetően megfelelő humán hatásprofillal rendelkező hatóanyagj elöltek klinikai (humán) vizsgálatokra kerülnek. A klinikai vizsgálatok alapvetően négy szakaszra (fázisra) oszthatók Klinikai fázis I. vizsgálat A fázis I. vizsgálat során kerül az új hatóanyag először humán alkalmazásra. A fázis I. vizsgálat célja a szer biztonságosságának, valamint humán farmakokinetikai paramétereinek meghatározása. Ebben a fázisban nem cél a szer terápiás hatásának vizsgálata. Ez utóbbi hatás általában nem is vizsgálható, mivel a fázis I. vizsgálat általában egészséges önkénteseken (18-60 év közötti férfiakon) történik. Kivételt az olyan szerek jelentenek, amelyek egészséges egyéneknek ismert károsító hatásuk miatt nem adhatók (pl. citosztatikumok). A fázis I. vizsgálat kizárólag engedélyezett fázis I. vizsgálóhelyen, a résztvevő önkéntesek szigorú obszervációja és monitorizálása mellett, azonnali intenzív terápiás beavatkozás lehetőségének folyamatos biztosítása mellett történhet. A fázis I. vizsgálat során meghatározásra kerülnek az új szer biztonsági paraméterei, feltérképezésre kerülnek az esetleges mellékhatások és emellett megtörténnek azok a mérések (gyógyszerszintvizsgálat vér- és vizeletmintákban), amelyek alapján meghatározhatók a szer humán szervezetben jellemző ún. ADME paraméterei. Egy adott szer biztonsági paraméterei viszonylag jól meghatározhatók a preklinikai állatkísérletek során, ennek ellenére - elsősorban a rendkívül szigorú biztonsági követelmények maradéktalan megkövetelése miatt, kis részben pedig a ritkán előforduló, kizárólag humán körülmények között előforduló faj specifikus káros hatások miatt - a fázis I. vizsgálatra kerülő hatóanyagj elöltek legalább egyharmada elbukik a humán vizsgálatok ezen fázisában. A gyógyszerfejlesztés érdekes lépése a fejlesztés alatt álló hatóanyag elnevezése, az ún. INN (International Nonproprietary Name vagy Nemzetközi Gyógyszer-Szabadnév) megszerzése. A nevet a
