Szemészet, 2017 (154. évfolyam, 1-4. szám)

2017-03-01 / 1. szám

A gyógyszenkutatás-fejlesztés folyamata

galmának csaknem egyharmadát 1909-ben az Aspirin tette ki). Hoffmann az általa kidolgozott acetilálási eljárást egyébként más vegyületek esetében is sikerrel alkalmazta, így például kidolgozta a di-acetil-morfin szintézisét is. A kapott vegyületet aztán kollégáin próbálta ki és azt tapasztalta, hogy kollégái a szer hatása alatt félelemérzetüket vesztve rendkívül bátran, mondhatni heroikusán viselkedtek, ezért a szert a Hoffmannt alkalmazó Bayer cég illetékesei Heroinnak nevezték el és ezen a néven kezdték forgalmazni.

A ma alkalmazott szisztematikus hatóanyag-kutatás természetesen messze túlmutat Stone lelkész történelmi példáján, a gyógyszerkutatás mára hatékony szűrővizsgálati rendszereket (ún. „screen” eljárásokat) dolgozott ki. Ezen modern szűrőeljárások kialakulását a farmakológiának és a szintetikus kémiának az elmúlt évtizedekben bekövetkezett ugrásszerű fejlődése tette lehetővé. A farmakológiai kutatások azonosítottak számtalan olyan gyógyszercélpontot (target), amelyeken keresztül a különböző endogén faktorok (hormonok, transzmitterek stb.) és kívülről a szervezetbe kerülő ágensek (gyógyszerek, mérgek stb.) kifejtik biológiai hatásukat. A legismertebb ilyen targetek a receptorok, ioncsatornák, transzporterek és enzimek, de gyógyszercélpontként funkcionálhatnak nukleinsavak, szabályozó és strukturális fehérjék és egyéb struktúrák is. A fenti gyógyszercélpontokat célzó szűrővizsgálatok munícióját a szintén hatalmas lépésekkel fejlődő kombinatorikus kémia adja, amely új vegyületeket tíz-, illetve százezres nagyságrendben tartalmazó molekula-könyvtárakat képes biztosítani a gyógyszeripar számára. A ma használatos modern szűrőeljárások során olyan kísérletes módszereket alkalmaznak, amelyekkel megállapítható a vizsgált vegyület esetleges hatása a kijelölt biológiai targetre (pl. enzimműködés befolyásolása, receptor-aktivitás modulálása, ioncsatorna gátlása v. aktiválása stb.). A nagyszámú rendelkezésre álló molekula hatékony bevizsgálása érdekében - a technológiai és informatikai fejlődés adta lehetőségeket kihasználva - a fenti reakciókat nagy áteresztőképességű (High Throughput Screening - HTS), gyakran robotizált rendszerekben hajtják végre. Ezek a rendszerek napi szinten akár többezres nagyságrendben képesek egy adott biológiai hatásra a rendelkezésre álló molekulákat leszűrni. A szűrés eredményeként kiválasztott hatékony molekulák („hit”-ek azaz találatok) közül a hatékonyság mértéke, esetleges szelektivitási paraméterek, molekulaszerkezeti megfontolások, fiziko-kémiai tulajdonságok, előzetes toxikológiai vizsgálatok és nem utolsósorban iparjogiszabadalmaztathatósági adatok alapján kiválasztásra kerül a fejlesztésre kerülő „vezető” molekula vagy molekulák (az általánosan használt angol kifejezéssel: „lead” molekula). A fejlesztés során a későbbiekben bekövetkezhet a kiválasztott „lead” molekula kémiai módosítása, illetve különböző analógjainak szintetizálása is a hatásnövelés, a toxikológiai vagy a farmakokinetikai profil módosítása érdekében („lead” optimalizáció).

A gyógyszerkémia, a molekuláris biológia és az informatika fejlődése a HTS-rendszerek meghonosodásán túl számtalan más módon is befolyásolta a gyógyszerfejlesztés módszereit. így például a szűrés laboratóriumi munkájának egy részét kiváltotta az ún. „in silico screen”, azaz a számítógéppel történő szűrés. Ez egy olyan számítástechnikai eljárás, amelynek során a target (általában fehérjemolekula) szerkezeti modelljének ismeretében informatikai módszerekkel határozzák meg a target és a szűrendő molekula kölcsönhatásának valószínűségét és jellegét. így a laboratóriumi munkát megelőzően már előzetes véleményt lehet alkotni a teoretikusan megfelelő hatóanyag-molekulák szerkezetéről. Az „in silico” és a tényleges biológiai struktúrán végzett szűrésekkel szerzett szerkezeti

információk birtokában pedig további lépésként akár a megfelelőnek tartott molekula előzetes tervezés alapján történő szintézise is megvalósítható („Computer-assisted Drug Design v. computeres molekulatervezés) (2).

Hatóanyag jelöltek

PREKLINIKAI

FEJLESZTÉSE

A kijelölt („lead”) molekula preklinikai fejlesztése több irányú folyamat, amelynek során párhuzamosan zajlanak az adott hatóanyagjelölt molekula:

1. hatástani;

2. biztonságfarmakológiai (és toxikológiai), valamint

3. farmakokinetikai vizsgálatai.

Hatástani vizsgálatok A hatástani vizsgálatok során tisztázásra kerülnek a molekula hatásmechanizmusának részletei. Ez a tudományos érdeklődés kielégítése mellett ma hatósági előírás is: a jelenleg érvényes előírások alapján a hatásmechanizmus ismerete nélkül gyógyszer nem hozható forgalomba. A hatásmechanizmus vizsgálatokon túl a hatástani vizsgálatok fontos eleme a járulékos hatások (nem tévesztendő össze a negatív mellékhatásokkal!), valamint a dózis-hatás összefüggések elemzése. A járulékos hatások vizsgálatának célja a „lead” molekula egyéb, a fő hatástól részben vagy teljesen különböző egyéb, terápiásán esetleg hasznosítható hatásainak tisztázása. A járulékos hatásprofil feltérképezése lehetővé teszi a későbbi hatóanyag pontosabb terápiás pozicionálását, de extrém esetekben akár új irányt is adhat a fejlesztésnek. Klasszikus példái ennek a jelenségnek a szulfonamid származékok, amelyeket eredetileg bakteriosztatikus hatásuk miatt használtak, azonban a II. világháború során végzett, a hastífusz kezelését célzó vizsgálatuk során derült fény a csoport egyes tagjainak (szulfonilurea) hypoglykaemizáló hatására. A célzott fejlesztés eredményének kö-