Szemészet, 2014 (151. évfolyam, 1-4. szám)

2014-03-01 / 1. szám

Mutációanalízis sporadikus előfordulású LEOPARD-szindrómában

2. A ábra: A PTPN1 1-gén "7. exonjának szekvenálási képén látható a nyíllal jelölt heterozigóta missense CA^G3 mutáció CTyr2779Cys3, amely tirozin/cisztein cseréhez vezet a 279. aminosavnál.

В ábra: A foszfotirozin-foszfatáz gén Cphosphotyrosine phosphatase = PTPN 1 13 szerkezete és funkcionális egységei: SH-2, PTP domének. A képen feltüntettük az aminosavpozíciót, exon-intron határokat, és a tirozin/cisztein СТугРУЭСуэ) mutáció helyét

A AA Tag ai С А В

PTPN11 gene

—I — CttZHZHjWm ■ IZKZH

7 12 13

N-SH2 C-SH2

|=pc

netek közül iris colobomát, hypermetropiát és astigmatismust figyeltünk meg a fiatal férfi betegen. Bal szemének, astigmatismusa főként lencse eredetűnek bizonyult, mert a lencseeltávolítás után nagymértékben csökkent.

A LEOPARD-szindróma differenciáldiagnózisa során fontos a Peutz-Jeghers-szindrómától, a neurofibromatosistól, a cardiofaciocutan szindrómától és a Noonan-szindrómától való elkülönítése, mivel a bőreltérések hasonlóak (2, 3, 6, 15, 16).

Peutz-Jeghers-szindrómában nagyszámú hamartosus polip fordul elő a gasztrointesztinális traktusban, valamint a bőr és a nyálkahártyák pigmentálódnak. A patogenezisében a STK11/LKBl-gén mutációit írták le (8). Egy LEOPARD-szindrómás esetben találtak egy missense mutációt a neurofibromatosis génjében (NF-1) (19), azonban ismétlődő régiók vizsgálatával (mikroszatellita analízis) végzett kapcsoltsági vizsgálatok egyértelműen kizárták az NF-l-gén szerepét a LEOPARD- szindrómában (1). Noonan-szindrómában a kardiális eltérések, az alacsonynövés, lentigo, hypertelorismus, ptosis, mentális retardáció átfedő klinikai tünetek a LEOPARD-szindróma tüneteivel. Gyakrabban fordulnak elő azonban Noonan-szindrómában az alábbi tünetek: alacsony hátsó hajhatár, pterygium colli, fogfejlődési rendellenességek, pulmonalis billentyűstenosis, pigmentált naevusok és caféau-lait foltok (2, 3, 5, 13, 14, 15,17). A pulmonalis billentyűstenosis elsősorban Noonan-szindrómában fordult elő a PTPNll-gén 8. exon mutációjával asszociáltan, a hipertrófiás cardiomyopathia főként LEOPARD-szindrómában volt gyakori (az esetek kb. 70%-ában) a PTPNll-gén 7. és 12. exonjainak mutációival, míg a pitvari septumdefektusok a 3. exon mutációival asszociáltan (13, 14, 15, 17).

A Noonan-szindrómás betegek közel 50%-ában sikerült bizonyítani a PTPNll-gén mutációját, amelyek zöme missense mutáció a 3., 8. és

13. exonban. A fehérje SH-2 funkcionális egységében (SH-2 dómén) (2. В ábra) előforduló mutációk az enzim aktivitásának növekedéséhez vezetnek (gain of function). Noonan-szindrómában a foszfotirozin-foszfatáz egység (PTP dómén) csak kb. 30 százalékban érintett, míg LEOPARD-szindrómában a PTP-domén érintettsége 100 százalékos, tekintve hogy az eddig leírt mutációk mind a 7., 12. és 13. exonban találhatóak, amelyek az enzim PTP doménjét kódolják (5, 6). Az általunk azonosított Tyr279Cys mutáció specifikus a LEOPARD- szindrómára (5, 10, 18), a patogén mutáció a 7. exont érintette és az általa létrehozott fenotípusban egyaránt megjelent a hipertrófiás cardiomyopathia és a pulmonalis billentyűstenosis, míg a LEOPARD- szindrómára kb. 20%-ban jellemző süketség nem fordult elő.

Több kutatócsoport foglalkozott a genotípus-fenotípus korreláció tanulmányozásával, s megállapították, hogy a Noonan-szindróma, a neurofibromatosis, a cardiofaciocutan szindróma és a LEOPARD- szindróma tünetei között tapasztalt fenotípusos átfedés rámutat arra, hogy a korábban külön klinikai entitásnak tartott tünetegyüttesek valójában allélikus betegségek (20).

Köszönetnyilvánítás

A munkát az OTKA támogatta (OTKA T 037452).

Irodalom

1. Ahlbom BE, Dahl N, Zetterquist R et al. Noonan syndrome with cafeau-lait spots and multiple lentigines are not linked to the neurofibromatosis type 1 locus. Clin Genet 1995; 48: 85-9.

2. Allanson JE, Hall JG, Van Allen Ml. Noonan fenotype associated with neurofibromatosis. Am J Med Genet 1985; 21: 457-62.

3. Colley A, Donnái D, Evans DGR. Neurofibromatosis/Noonan

phenotype: a variable feature of type I neurofibromatosis. Clin Genet 1996; 49: 59-64.

4. Choi WW, Yoo JY, Park КС, et al. LEOPARD syndrome with a new association of congenital corneal tumor, choristoma. Pediatr Dermatol 2003; 20: 158-60.

5. Digilio MC, Conti E, Sarkozy A, et al. Grouping of multiple-lenti-