203972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szukralfátot tartalmazó fekélyellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 972 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként szukralfátot tartalmazó, tökéletesített, fekélyellenes hatású, perorális gyógyszerkészítmény előállítására, amely savas környezetben a fekélyre tapadó védőkomplexet képez. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény a szukralfátot egy vagy több, lúgos kémhatású anyaggal együtt tartalmazza olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy megakadályozza a komplex szájban történő képződését és a száj nyálkahártyájához való tapadását. A szukralfát a szacharóz-szulfát-észter alumíniumsója, és kiválóan alkalmas a nyombélfekély kezelésére. Bár a szukralfát savakat semlegesítő képessége elhanyagolható, fekélyellenes hatékonysága a fekélyre tapadó olyan komplex képződésének tulajdonítható, amely bevonja a fekély felületét, és megvédi azt a sav, pepszin és az epesavas sók káros hatásától. A komplex nyúlós, gélszerű bioadhezív anyag, amely savas környezetben, például a gyomorban jön létre, és megköti az epesavas sókat, továbbá gátolja a gyomomedvben a pepszin aktivitását A komplex elsősorban a kifekélyesedett, illetve gyulladásos nyálkahártyához tapad hozzá. A szukralfát szájon át történő bevétele azzal a potenciális hátránnyal járhat, hogy a szájban túl korán jön létre a nyúlós komplex. Bár a száj pH-ja általában semleges, a túl korai komplexképződés, illetve ennek a száj nyálkahártyájához történő hozzátapadása akkor is létrejöhet, ha a száj pH-ja enyhén savassá válik és/vagy a száj-nyálkahártya kifekélyesedetL Ez a probléma még erőteljesebben jelentkezik, ha szétrágható perorális készítményről van szó. Mivel a szukralfátból savas környezetben képződik a fekélyre tapadó komplex, ezért feltételezhető, hogy a szukralfátot lúgos kémhatású anyagokkal kombinálva, a nyúlós, bioadhezív anyagnak a kezelendő fekélyes területre való hozzátapadási képessége károsodni fog. Az EP-A-136100 számú európai szabadalmi bejelentés szukralfátot tartalmazó, perorális folyékony szuszpenziót ismertet A szukralfát és a szuszpendálószer savas környezetben sünt, viszkózus anyagot képez. Az EP-A-107 209 számú európai szabadalmi bejelentés növelt stabilitású szukralfát készítményekre vonatkozik. Ezek a készítmények hosszú ideig megtartják a fekély védő bevonatot képező képességüket, és stabilitásukat az alkalmazott savas, semleges vagy bázikus, benzolgyűrűtől mentes aminosavak biztosítják. A szukralfátnak lúgos anyagokkal való kombinálását az a tény gátolta, hogy a szukralfát a fekélyre tapadó, gélszerű komplexet csak savas környezetben, legfeljebb 4 pH-érték alatt képezi. Emiatt tartózkodtak lúgos anyagok alkalmazásától attól tartva, hogy ezáltal a szukralfát előnyös tulajdonságai megszűnnek. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a szukralfátot lúgos anyaggal összekeverve olyan elrágható, perorális gyógyszerkészítmény hozható létre, amelyből nem képződik idő előtt a szájban nyúlós, ragacsos anyag vagy gél, és mégis igen hatásos fekélyellenes hatással bír. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény szétrágható tabletta, amely a rágás során szétesik, és nem durván darabos, kellemetlen konzisztenciájú, hanem lágy, szabadon szétáramló porrá válik. A tablettát könnyű lenyelni, és hamar hozzátapad a reflux nyelőcső-gyulladás okozta gyulladásos helyekre, valamint a nyombél, a gyomor és más emésztőszervek fekélyes területeihez. Tehát a készítmény előnyösen alkalmazható gyomorfekély, nyombélfekély, reflux nyelőcsőgyulladás, rekeszsérv, valamint gyomorbántalmak és emésztési zavarok kezelésére. A készítményben alkalmazott egy vagy több lúgos anyagnak elegendő mennyiségben kell jelen lennie a készítményben, hogy hatásosan megakadályozza a fekélyhez tapadó komplex túlságosan korai képződését A találmány szerint előállított készítményben az alkalmazandó lúgos anyag mennyisége 0,5-10 milliekvivalensnyi savsemlegesítő kapacitásnak felel meg. A találmány értelmében a savsemlegesítő kapacitást a 21 C.F.R. 331.26-ban ismertetett „savsemlegesítő kapacitási teszteljárás” segítségével határozzuk meg. A szukralfáttal együtt alkalmazott egy vagy több lúgos kémhatású anyag legelőnyösebb mennyiségei akkor érvényesülhetnek a legjobban, amikor a savsemlegesítő kapacitás tartománya körülbelül 0,5 és 5 milliekvivalens között van. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményben alkalmazható lúgos anyag tehát lehet bármilyen hagyományos, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vegyidet, és előnyösen abból a csoportból választható, melyet az alábbi anyagok alkotnak: magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid, nátrium-bikarbonát, magaldrát, kálcium-karbonát, hidrotalkit, magnézium-triszilikát és ezek kombinációi. A szukralfáttal együtt legelőnyösebben a magnézium-hidroxid alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a fekélyellenes hatóanyagon és a lúgos kémhatású anyagokon kívül tartalmazhatnak továbbá egy vagy több, az alábbiakból kiválasztott összetevőt: a) cukrok b) édesítőszerek c) természetes vagy mesterséges ízanyagok d) ízjavító szerek e) oldószerek f) oldószer/édesítőszerek g) síkosítószerek h) tartósítószerek. Például a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények egyike legfeljebb körülbelül 30 tömegszázalékban tartalmazza az egy vagy több oldószer/édesítőszerek mindegyikét, feltéve hogy az oldószer/édesítőszerek összmennyisége nem haladja meg a gyógyszerkészítmény 60 tömegszázalékát; az egy vagy több cukorösszetevő legfeljebb az 50 tömegszázalékot, az egy vagy több mesterséges vagy természetes ízanyag legfeljebb 10 tömegszázalékot, az egy vagy több édesítőszer legfeljebb 5 tömegszázalékot, az egy vagy több síkosítószer legfeljebb 5 tömegszázalékot tehet ki, s a készítmény a fentieken kívül szukralfá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
