203971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-azido-3'-dezoxitimidint és egy további hatóanyagot tartalmazó szinergetikus kombinációs gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 2G3 971 A 2 Tömeg (mg) (2) 3’-azido-3’-dezoxitimidin 100 Nukleozid-transzport inhibitor 150 Mannit 125 5 Nátrium-hidroxid-oldat pH 8,0-9,0 beállításához elegendő mennyiségben Injekciós minőségű víz kiegészítésül 2,5 ml-re 10 A hatóanyagokat és a mannitot az injekciós minőségű víz egy részében oldjuk. Az oldat pH-ját nátrinmhidroxid-oldattal 8,0-9,0-ra állítjuk, és az oldat térfogatát injekciós minőségű vízzel 2,5 ml-re egészítjük ki. 15 Ezután az oldatot aszeptikus körülmények között sterilre szűrjük, steril fiolákba töltjük, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A fiolákat légköri nyomású nitrogéngáz atmoszférában leforrasztjuk, steril zárral lezárjuk, és fémgallétTal látjuk el. 20 A következő 9-11. példákban olyan készítmények előállítását ismertetjük, amelyek 3’-azido-3’-dezoxitimidint és glukuronidációt gátló és vesekiválasztást gátló készítményként probenicidet tartalmaznak. 9. formálási példa Tabletták készítése 3 ’-azido-3 ’-dezoxitimidin Tömeg (mg) 100 Glukuronidáció/vese-kiválasztás inhibitor 200 Laktóz 105 Keményítő 50 Poli(vinil-pirrolidinon) 20 Magnézi um-sztearát 10 Össztömeg 485 A hatóanyagokat a laktózzal és a keményítővel elegyítjük, és poli(vinil-pirrolidinon)-oldattal nedvesítve granuláljuk. A granulumokat szárítjuk, szitáljuk, mag- 40 nézium-sztearáttal elegyítjük, majd tabletta formákba préseljük. 10. formálási példa Kapszulák készítése Tömeg (mg) 3 ’-azido-3 ’-dezoxitimidin Glukuronidáció/vese-kiválasztás inhibi100 tor 100 Laktóz 100 Keményítő-nátrium-glikolát 10 Poli(vinil-pirrolidinon) 10 Magnézium-sztearát 3 Össztömeg 323 A hatóanyagokat a laktózzal és a nátrium-keményítő-glikoláttal elegyítjük, és poli(vinil-pirrolidinon)-oldattal nedvesítve granuláljuk. A granulumokat szárítjuk, szitáljuk magnézium-sztearáttal elegyítjük, és keményzselatin kapszulákba töltjük. 45 50 55 60 11. formálási példa Intravénás injekciók készítése (1) 3’-azido-3’-dezoxitimidin Glukuronidáció/vese-kiválasztás inhibitor Glicerin Nátrium-hidroxid-oldat Injekciós minőségű víz Tömeg (mg) 200 300 200 pH 7,2-7,5 beállításához elegendő mennyiségben kiegészítésül 10 ml-re A glicerint az injekciós minőségű víz egy részéhez adjuk. Hozzáadjuk a két hatóanyagot, és az oldat pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-7,5-re állítjuk. Az oldat térfogatát ezután injekciós minőségű vízzel 10 ml-re egészítjük ki, az oldatot aszeptikus körülmények között sterilre szűrjük, steril ampullákba töltjük, és az ampullákat lezárjuk. Tömeg (mg) 100 150 125 pH 8,0-9,0 beállításához elegendő", mennyiségben, kiegészítésül 2,5.„ ml-re T A hatóanyagot és a mannitot az injekciós minőségű víz egy részében oldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidroxid-qídattal 8,0-9,0-ra állítjuk, majd az oldatot injekciós minős|gű vízzel a megfelelő térfogatra egészítjük ki. Az oldatot aszeptikus körülmények között sterilre szüljük, steril fiolákba töltjük, és a vizet fagyasztva-szárítással eltávolítjuk. A fiolákat légköri nyomású nitrogéngáz-atmoszférában reforrasztjuk, sterilen lezárjuk, és fémgallérral látjuk el. 1. vizsgálati példa Klinikai vizsgálat 2 AIDS-ben szenvedő betegnek 3’-azido-3’-dezoxitimidint (AZT) adunk orálisan az első és a 2. napon 8 óránkét 2 mg/testtömeg kg dózisban. A második és a harmadik napon a betegeknek 6 óránként 500 mg probenicidet (PB) is adunk, a harmadik napon egyetlen dózis AZT-t adunk. Az AZT csúcsszintje (CmaiJ) és minimumszintje (Cmin) a harmadik napon, a probenicid adagolását követően lényegesen magasabb volt, mint a megfelelő első napi szintek, ezzel azt eredményezve, hogy a teljes test-klirensz (Cl/F) harmadára csökkent, és az AZT átlagos felezési ideje meghoszszabbodott (0,88 óráról 1,73 órára) a PB kezelés alatt. Az AZT glukuronid/AZT áüagos arány a vizeletben jelentősen csökkent a PB kezelés alatt, számszerűen 7,3-ról 2,4-re. Az AZT lényeges farmakokinetikai paramétereit a PB adagolás előtt és után az I. táblázatban mutatjuk be. (A probenicid önmagában kifejtett hatása a AZT-vel együtt kifejtett hatáshoz mérten elhanyagolható.) (2) 3’-azido-3’-dezoxitimidin Glukuronidáció/vese-kiválasztás inhibitor Mannit Nátrium-hidroxid-oldat Injekciós minőségű víz 7
