203971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-azido-3'-dezoxitimidint és egy további hatóanyagot tartalmazó szinergetikus kombinációs gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 971 A 2 3’-azido-3'-dezoxitimidin és a további terápiás szer adagolható egyidejűleg, például egy egységes gyógyászati készítmény formájában, vagy egymástól külön, például külön-külön gyógyászati készítményekként, és általában a készítmények adagolhatók helyileg, orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (így intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan). Azok a kombinációk, amelyekben a második hatóanyag nukleozid transzport inhibitor, a szokásos módon adagolhatók. Orális adagolás esetén azonban a szükséges hatóanyag dózis 1-200 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen 5-50 mg/testtömeg kg/nap. Parenterális adagolás esetén 1-100 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen 2-30 mg/testtömeg kg/nap hatóanyag szükséges. A kombinált készítményben lévő nukleozid transzport inhibitor mennyisége a 3’-azido-3’-dezoxitimidin mennyiségétől függ, és elegendőnek kell lennie a nukleozid transzport hatásos gátlásához, az előnyös dózis 0,1-100 mg/kg/nap, még előnyösebben 1-20 mg/testtömeg kg/nap. Azok a találmány szerint előállított kombinált készítmények, amelyekben a második hatóanyag vese kiválasztást gátló, vagy glukuronidációt gátló anyag, vagy mindkettő, szokásos módon adagolhatók a betegnek. Orális adagolás esetén azonban a szükséges hatóanyag dózis 1-200 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen 5-50 mg/testtömeg kg/nap. Parenterális adagolás esetén 1-100 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen 2-30 mg/testtömeg kg/nap hatóanyag általában elegendő. A készítményben lévő vese kiválasztást és/vagy glukuronidációt gátló anyag mennyisége a hatóanyag mennyiségétől függ, megfelelő dózisa 4-100 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen 5-60 mg/testtömeg kg/nap, még előnyösebben 10-40 mg/testtömeg kg/nap. Azok a találmány szerint előállított kombinációk, amelyekben a második hatóanyag interferon, célszerűen 5-250 mg/testtömeg kg/nap hatóanyagot tartalmaznak, és az interferon célszerű hatásos dózisa 3xl06- 10xl06 NE/m2 testfelület/nap, előnyösen 4xl0ö-6xl06 NE/m2 testfelület/nap. A hatóanyag és az interferon célszerű adagolási aránya 5 mg/testtömeg kg/nap és 3X106 NE interferon/m2 testfelület/nap - 250 mg hatóanyag/testtömeg kg/nap és lOxlO6 Ne interferon/m2 testfelület/nap, előnyösen 5 mg hatóanyag/testtömeg kg/nap és 4xl06 NE interferon/m2 testfelület/nap - 100 mg hatóanyag/testtömeg kg/nap és 6xl06 NE interferon/m2 testfelület/nap. Az a-interferont célszerűen injekció formájában adjuk be, például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájában, míg a hatóanyagot előnyösen orálisan vagy injekció formájában adagoljuk, de adagolható bármely, az előzőekben ismertetett módon. Az interferon és a hatóanyag adagolható együtt vagy egymástól külön, a napi dózist minden hatóanyagnál előnyösen napi több részre elosztva adagoljuk. Azoknak a találmány szerint előállított kombinációknak, amelyeknek második hatóanyaga egy 2\3’-didezoxinukleozid, a célszerű hatásos orális dózisa 2,5- 50 mg hatóanyag/testtömeg kg/nap, előnyösen 5- 10 mg hatóanyag/testtömeg kg/nap; a második terápiás nukleozid célszerű hatásos orális dózisa 5-100 mg nukleozid/testtömeg kg/nap, előnyösen 15-75 mg nukleozid/testtömeg kg/nap. Orális adagolás esetén a hatóanyagnak a második terápiás nukleozidhoz való aránya előnyösen az 1:1-1; 10, még előnyösebben az 1:2- 1: 8 tartományba esik. Intravénás adagolás esetén a hatóanyag megfelelő dózistartománya általában 1,5-15 mg/testtömeg kg/nap, a terápiás nukleozid megfelelő hatásos dózistartománya intravénás adagolás esetén általában 5-30 mg/testtömeg kg/nap. Intravénás adagolás esetén a hatóanyag és a második terápiás nukleozid előnyös aránya a 2:1-1: 20, előnyösen az 1:2-1: 10 tartományba esik. A kombináció mindkét komponensét előnyösen orálisan vagy injektálással adagoljuk, adhatjuk együttesen vagy egymástól elkülönítve. Mindkét hatóanyag napi dózisát beadhatjuk több kisebb dózisra osztva is. Bár a hatóanyag önmagában is adagolható, előnyösen gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények legalább egy, az előzőekben ismertetett hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal, és adott esetben valamely más terápiás szerrel együtt. Valamennyi alkalmazott hordozóanyagnak „elfogadhatónak" kell lennie abban az értelemben, hogy a készítmény többi hatóanyagával kompatíbilis legyen, és hogy a betegre ne legyen káros. A készítmények lehetnek orális, rektális, nazális, helyi (szájüregben vagy nyelv alatt alkalmazott), hüvelyben alkalmazott vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális) készítmények. A készítményeket célszeníen készíthetjük egységdózis formájában, és előállíthatjuk bámtely, a gyógyszertárban ismert módon. Az ilyen módszerekben szokásos tépés például a hatóanyagnak a hordozóanyaggal - amely egy vagy több segédanyagból áll - való elegyítése. Általában a készítményeket ügy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot folyékony hordozóanyagokkal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyagokkal vagy mindkettővel egyenletesen és alaposan elegyítjük, és szükséges esetben a terméket formáljuk. A találmány szerint az orális adagolásra szolgáló készítmények előállíthatok elkülönült egységekként, így kapszulákként, ostyatokban lévő hatóanyagokként vagy tablettákként, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz; por vagy granulum formájában; oldatként vagy vizes vagy nemvizes folyadékban lévő szuszpenzióként; olaj a vízben vagy víz az olajban típusú folyadék emulzióként. A hatóanyag formálható pimlává, szinippá vagy pasztává. A tabletták készíthetők préseléssel vagy formázással, adott esetben egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak. A préselt tablettákat megfelelő présgépen alakíthatjuk ki, a hatóanyagot szabadon folyó formában, például por vagy granulum formájában alkalmazzuk, adott esetben kötőanyaggal (például povidonnal, zselatinnal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal), csúszást elősegítő anyaggal, közömbös hígítóanyaggal, kon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
