203969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retinoidtartalmú gyógyászati és kozmetikai készítmények előállítására
1 HU 203 969 B 2 ban kikészíthetjük és alkalmazhatjuk. E célra a helyi úton felhasználható készítmények előállításánál felhasználható szokásos hordozóanyagokat alkalmazhatjuk és helyi felhasználásra alkalmas, szokásos krémeket, kenőcsöket, szappanokat, oldatokat, öblítőfolyadékokat, emulziókat, samponokat stb. állíthatunk elő és alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti, helyi úton felhasználható készítmények általában kb. 0,00001-1,0 tömeg% (I) általános képlett) vegyületet tartalmazhatnak, a hatóanyagtartalom előnyösen 0,0001-0,1 tömeg%. Az elasztózis jellegétől és mértékétől függően azonban nagyobb hatóanyagtartalmú készítményeket is előállíthatunk. A találmányunk szerinti készítmények előállításánál bármely olyan szokásos nem-toxikus dermatológiailag elfogadható alapanyagot vagy hordozóanyagot felhasználhatunk, amelyben az (I) általános képlett! vegyidet stabil. Találmányunk szerint előnyösek a bőrre helyi úton felvive kozmetikus hatást kifejtő kozmetikus hatóanyagot tartalmazó kozmetikai készítmények. Kozmetikai hatóanyagként előnyösen valamely alábbi komponenst alkalmazhatunk a találmány szerint előállított készítményekben: napfényvédő anyagok, behatolást elősegítő anyagok, nedvesítőszerek, felületaktív anyagok, lágyítószerek, színezőanyagok, kondicionáló anyagok, bakteriocid anyagok, vérzéselállító szerek, detergensek stb. A találmányunk szerint előállított, helyi úton felhasználható készítmények kívánt esetben napsugárvédő anyagokat tartalmazhatnak. E célra bármely megfelelő napsugárvédő anyag felhasználható. A találmányunk szerint előállított helyi felhasználásra alkalmas készítmények az (I) általános képle tu hatóanyag mellett a helyi úton felhasználható készítmények előállítása során használatos szokásos excipienseket és adalékanyagokat tartalmazhatnak. E célra előnyösen tartósítószerek, sűrítőanyagok, illatanyagok stb. alkalmazhatók. A találmányunk szerinti készítmények továbbá szokásos antioxidánsokat is tartalmazhatnak, így pl. butilezett hidroxi-anizolokat (BHA), aszkorbil-palmitátot, propil-gallátot, citromsavat, butilezett hidroxitoluolt (BHT), etoxiquint, tokoferolt stb. A találmányunk szerinti készítmények a helyi felhasználásra alkalmas készítményekben szokásos bármely megfelelő hordozóanyagot tartalmazhatnak. így a készítményekhez sűrítő-, nedvesítő-, emulgeálószereket és viszkozitás-stabilizáló anyagokat adhatunk. A készítmények továbbá szokásos izesítőanyagokat, színezőanyagokat és illatanyagokat tartalmazhatnak. A találmányunk szerint előállított, hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítményeket előnyösen legalább két vagy három héten át, naponta egyszer visszük fel a bőrre. Az elasztózis visszafordítása és simább, valamint fiatalabb bőr kialakítása céljából a találmányunk szerinti, helyi úton felhasználható készítményeket előnyösen legalább 5 hónapon keresztül visszük fel a bőrre. Fiatalabb és simább külsejű bőr kialakításához célszerűen folyamatosan alkalmazzuk a készítményeket A találmányunk szerinti készítmény alkalmazásának időtartamát a kezelendő beteg szükségleteinek megfelelően a kezelő orvos határozza meg. A felhasználás módja általában a kezelendő egyén korától, testtömegétől és bőrének állapotától függ. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. 1. példa 99 g [l-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etil]-trifenil-foszfónium-bromid és 25,2 g S-(p-formil-fenil)-dimetil-tiokarbamát 1 liter butilén-oxiddal képezett elegyét 40 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 liter 6:4 arányú metil-víz elegybe öntjük és hexánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen átszűrjük, 4:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel eluáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 39 g S-{p-[2-5,6,7,8-tetrahidro-(5,6,7,8-tetrametil-2- naftil)-propenil]-fenil }-dimetil-tiokarbamátot kapunk, op.: 107-109 °C. A kiindulási anyagként felhasznált S-(p-formil-fenil)-dimetil-tiokarbamátot (op.: 78-80 °C) p-hidroxibenzaldehidből kiindulva 0-(p-formil-fenil)-dimetil-tiokarbamáton (op.: 94-96 °C) keresztül Newmann M. S. és Kames H. A. eljárása szerint [J. Org. Chem. 31, 3980 (1966)] állíthatjuk elő. 2. példa Az (I) általános képletű vegyületek UVB által előidézett bőrkárosodás regenerálódására kifejtett hatása, szőrtelenített egéren Szőrtelenített egereket (HRS/J törzs, Jackson Labs, az állatok a kísérlet elején 5-7 hetesek) hetente három alkalommal az állatok felett kb. 20 cm-rel elhelyezett nyolc Westinghouse sugárzó lámpával (FS40) besugárzunk. A sugárdózist egy „International Light Model IL844A Phototherapy Exposure Control” és egy detektor segítségével ellenőrizzük. Az UVB besugárzást oly módon végezzük el, hogy a 0,06 J/cm2 értéket csak ritkán meghaladó egyéni dózis kismértékű bőrpirosodást okoz, égési sebeket vagy hegesedést azonban nem idéz elő. Hisztológiai vizsgálatok szerint kb. 3,5 J/cm2 teljes dózis besugárzása után jelentékeny elasztózis lép fel. Ezt oly módon igazoljuk, hogy a teljes bőrben képződő elasztin mennyiségét a desmosin radioimmunológiai meghatározásával méljük. A desmosin az elasztin hidrolízis terméke és az elasztinmolekulában levő keresztkötésekből származtatható le. A desmosin mennyisége megbízhatóan alkalmas az össz-elasztintartalom meghatározására. 3,5 J/cm2 dózisú UVB besugárzás után a desmosin-tartalom kb. 2-3-szorosára emelkedik. A bőrkárosodás helyreállítása céljából az UVB besugárzást abbahagyjuk és az állatokat hetente háromszor az (I) általános képletű vegyület különböző koncentrációjú acetonos oldataival kezeljük. Az oldatokat hetente frissen készítjük el olyan koncentrációban, hogy a kívánt dózist az állat hátán levő kb. 10cm2-es bőrfelületre műanyag pipetta segítségével 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
