203969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retinoidtartalmú gyógyászati és kozmetikai készítmények előállítására
1 HU 203 969 B 2 A találmány tárgya eljárás retinoidtartalnui gyógyászati és kozmetikai készítmények előállítására. A bőr - különösen az emberi bőr - elasztin rostok bonyolult hálóját tartalmazza, amely a bőr rugalmas tulajdonságainak fenntartásáért felelős. Napfény túlzott behatására az elasztikus rostrendszer hipeqűasztikussá, rendezetlenné válik és végül megrepedezik. Ez az ún. „aktinikus elasztózis” néven ismert jelenség a napfény hatásának kitett bőrfelület ráncosodásának, kifakulásának és petyhüdtségének fő oka. Bár a bőr bizonyos mértékben önregenerálódásra képes, szükség van az idő előtt megöregedett bőr regenerálódásának meggyorsítását előidéző szerekre. UVB átal besugárzott szőrtelenített egerek a bőr aktinikus elasztózisa vizsgálatánál megfelelő modellnek bizonyultak [Kligman és tsai: J. Invest. Dermatol. 78, 181 (1982)]. Johnston és tsai [J. Invest. Dermatol. 82, 587 (1984)] kimutatták, hogy a természetes napsugár hatását szimuláló alacsony szintű UVB besugárzás eredményeként a bőr elasztintartalma jelentős mértékben emelkedik és ez a desmosintartalom meghatározásával mélhető. Az elasztin savas hidrolízisekor izolált desmosin aminosav mennyisége a bőrben jelen lévő elasztin mennyiségével arányos [Uitto és tsai: Láb. Invest. 49, 1216 (1973)]. Besugárzott egerek retinsavval végzett helyi kezelése során azt találták, hogy a bőr hisztológiai jellemzői normalizálódtak és a korábban elasztózisos bőr a besugározatlan szövet külsejét mutatja [Kligman és tsai: Conn. Tissue Res. 12, 139 (1984); Ligman 4 603 146 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1986. július]. Ezért a fenti modell felhasználható teszt-vegyületek nap által károsított bőr regenerálódását elősegítő hatásának meghatározására. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek [mely képletben n értéke 1 vagy 2 és R jelentése di-(kis szénatomszámú alkil)kaibamoil-csoport] a bőrre helyi úton felvive a fotokárosodással összefüggő folyamatokat visszafordítják. Ennek megfelelően valamely (I) általános képletű vegyületnek napsugár által károsított bőrre való felvitele esetén a ráncosodás, elasztózis és idő előtti öregedés visszafordítható és ennek következtében a bőr külső megjelenése javítható. Az (I) általános képletű vegyületet a bőrre helyi úton felvive a bőtkárosodás regenerálódása felgyorsul és ez simább és fiatalosabb bőr kialakulásához vezet. Az 58 380 sz. európai szabadalnü leírásban az (I) általános képletű vegyületeket mint neopláziák és dermatológiai megbetegedések kezelésére felhasználható gyógyászati hatóanyagok előállításánál alkalmazható közbenső termékeket írták le. A 253 393 sz. európai szabadalmi leírás szerinti 3-cisz-retinsav és más retinoidok (e vegyületek gyógyászati hatása már ismert volt) a bőr fénykárosodásainak kezelésére alkalmazható. A leírásban használt „kis szénatomszámú" jelző előnyösen 1-4 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóak lehetnek. A kis szénatomszámú alkilcsoport előnyös képviselője a metil-, etil- és izopropilcsoport. Találmányunk tárgya az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásával bőrkárosodás ellen alkalmazható gyógyászati és kozmetikai készítmények előállítása. Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet [mely képletben R jelentése di-( 1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport és n értéke 1 vagy 2] tartalmazó gyógyászati vagy kozmetikai készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék- és segédanyagokkal és adott esetben kozmetikai hatóanyagokkal összekeverjük és helyi felhasználásra alkalmas - különösen a bőr fény által előidézett károsodásainak kezelésére alkalmazható - gyógyászati vagy kozmetikai készítménnyé alakítjuk. Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyős képviselője a S-{p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8- tetrametil-2-naftil)-propcnil]-fenil }-dimetil-tiokarbamáL Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol n értéke 1 vagy 2) valamely (III) általános képletű vegyiilettel reagáltatunk [mely képletben R jelentése di-(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport]. Az (I) általános képletű vegyületek a bőrre helyi úton felvive a fotokárosodással összefüggő állapotokat javítják és ezáltal a bőr napsugár által okozott károsodását enyhítik és késleltetik. A napsugár káros befolyása által okozott károsodások közé tartozik az idő előtti öregedés, elasztózis és ráncosodás. Ez a károsodás idősebb betegek esetében különösen jelentős. Az (I) általános képletű vegyületet a fotokárosodással összefüggő állapotok visszafordítására hatékony mennyiségben helyi úton felvive a bőr regenerálódik és ez simább és fiatalosabb bőr kialakulásához vezet. Az (I) általános képletű vegyületet a fotokárosodott bőrfelületre kell felvinni. Az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti alkalmazása eredményeként az öregedés és ráncosodás visszafordítható, továbbá a nap által károsodott bőr regenerálódása felgyorsul. Az (I) általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét találmányunk értelmében szokásos helyi kezelésre alkalmas szokásos készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti készítményeket előnyösen az arcra, lábra, karra és kézre vihetjük fel. A találmányunk szerinti kezelési eljárás különösen előnyös kiviteli alakja szerint a kezelést 30-55 éves korban kezdjük el, amikor is az elasztózis megjelenik, illetve felerősödik. A találmányunk szerinti készítményeket a napsugárzás káros hatásainak kivédése és csökkentése céljából folyamatosan alkalmazhatjuk. Általában előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a kezelést a 30. életév táján kezdjük el és az egész élet során folytatjuk, ugyanis ily módon egyrészről csökkenthetjük az elasztózis hatását, másrészről megakadályozhatjuk a fotokárosodás további előrehaladását. Az (I) általános képletű vegyületeket találmányunk értelmében bármely szokásos helyi készítmény alakjá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
