203968. lajstromszámú szabadalom • Vizes diszperzió gyógyszerformák bevonásához
1 HU 203 968 B 2 A találmány tárgyát vizes diszperzió alakú gyógyszerbevonószer képezi. Vizes diszperzió alakú, vízben oldhatatlan, filmképző műanyagot és egy vízben vagy alkáliában oldható anyagot tartalmazó, gyógyszertabletta bevonószerek az 1 617 351 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertek. A gyomomedvnek ellenálló bevonatokhoz egy alkáliában oldódó anyagot is használnak, amely alkalikus közegben a tabletta bevonatból kioldódik és pórusokat hagy hátra, amelyeken keresztül azután a hatóanyag ki tud diffundálni. Alkáliában oldható anyagként például zsírsavakat ajánlanak. A hatóanyag-felszabadulás akkor kezdődik, amikor a tabletta olyan pH-jú közegbe lép, amelyben az alkálioldódó anyag feloldódik. Ugyanebből a szabadalmi leírásból az is ismert, hogy a bevonóanyagba makromolekulás, vízben oldható anyagokat, mint polietilénglikolokat is tesznek, melyek a közeg pH-jától függetlenül oldhatók. Alkálioldható makromolekulás anyagok használata nem volt ismert, de várható volt, hogy azok ugyanúgy, mint a kismolekulás alkálioldható anyagok a bevonószer diffúziós áteresztőképességét annál a pH-értéknél idézik elő, amelynél oldódnak. Diszpergált akrilészter-polimemek vízben nem oldódó cellulózé terekkel képezett kombinációja az 52075 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésből ismeretes. Ez olyan gyógyszerbevonatokat szolgáltat, amely késleltett hatóanyag-felszabadítást idéz elő. A 3 127 237 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat szerint gyomomedveknek ellenálló bevonószer vizes diszperzióját polietilénglikollal és polivinilpirrolidonnal kombinálnak. Az így nyert gyógyszerbevonatok a bélnedvekben gyorsan szétesnek. Phiele és Pflegel a „Pharmazie” c. folyóirat 1981. évf. 858-859 oldalán és 1983. évi. 43-45. oldalán 98-99 tömeg% enyhén karboxilcsoport-tartalmú, hidrofób akril/metakrilészter-polimerizátumot és az összpolimerizátum-tartalomra számított 1-2 tömeg% hidrofil akril/metakrilsav és akril-/metakrilsavalkilésztert tartalmazó tablettabevonatokról számolnak be. Az utóbb nevezett polimer anyagok hozzáadása növeli a diffúziós áteresztőképességet, de nem tesz lehetővé gyors hatóanyag-felszabadítást alkalikus tartományban. 2 tömeg%-nál nagyobb mennyiségű hidrofil polimerizálom hozzáadásánál a bevonat isntabilnak bizonyult. Az áteresztőképesség pH-függését nem tapasztalták. A hatóanyag-felszabadítás sokkal inkább csak a pónismentes membránon keresztül diffúzió útján történik, a pH-értéktől messzemenően függetlenül. A 2 135 073 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertek polimer gyógyszerbevonat-diszperziók, amelyek 10-55 tömeg% karboxilcsoport-tartalmú monomer építőelemeket tartalmaznak. Ezek olyan gyógyszerbevonatokat adnak, amelyek a felső béltraktus enyhén alkalikus közegében nagy karboxilcsoport-tartalom esetén gyorsan, kis karboxilcsoport-tartalom esetén lassabban oldódnak fel. A vizes gyógyszerbevonat diszperziók palettáját olyan szerekkel kellett kiegészíteni, melyek mérsékelten megemelt hőmérsékleten filmképzők és olyan bevonatokat adnak, amelyek a gyomomedveknek ellenállnak és csak erősebben alkalikus bélnedvekben szabadítják fel a hatóanyagot, ott azonban ezt gyorsan teszik. Szerves oldószeres formában rendelkezésre állnak olyan bevonószerek, melyek bármely kívánt fiziológiás pH-értéknél gyors vagy lassú hatóanyag-leadást tesznek lehetővé. A hatóanyag-felszabadítás karakterisztikája a polimerizátum karboxilcsoport tartalmával tág tartományon belül vezérelhető. Ez az elv nem vihető át vizes bevonószerdiszpeiziókra. Gyors hatóanyagfelszabadítás érhető el 5,5-es pH-nál egyenlő rész etilakrilátból és metakrilsavból álló keverékpolimer diszperziójával. De ha a savtartalmat 30 tömeg%-ra csökkentjük, akkor ugyanennél a pH-értéknél a hatóanyagot lényegesen lassabban teszi szabaddá. A gyors felszabadítás magasabb pH-tartományba történő eltolása nem érhető el azonban egy nagyobb keménységű polimer beállításával például az akrilészter-komponens metakrilészterrel történő részleges helyettesítésével sem. Ezáltal ugyanis elvész a filmképző képesség. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a gyomornedveknek ellenálló bevonatok hatóanyag-felszabadítási tartománya magasabb pH-értékek felé tolható el, ha a gyógyszerkészítmény bevonására olyan vizes bevonószer diszperziót használunk, amely pH 5 és 8 között vízoldható, 25-55 tömeg% akrilsavat vagy metakrilsavat és 45-75 tömeg% akrilsav és/vagy metakrilsav 1-8 szénatomos alkilészterét tartalmazó kopolimerből - A komponens - és vízből áll, és az jellemzi, hogy a diszperzió nem vízoldható, filmképző poliakrilsav- és/vagy polimetakrilsav-alkilészter diszpergált latexrészecskéket - B komponens - tartalmaz és az A és B komponensek tömegaránya 60:40 és 5:95 között van. A találmány szerinti bevonatok hatóanyag-felszabadítási karakterisztikája és egyéb bevonatok karakterisztikája közötti különbség a mellékelt grafikonból szemléletes módon kiderül. Az 1. ábra a kinin-szulfát hatóanyag felszabadítását mutatja be olyan tabletták esetében, amelyeket különböző, I—VII-tel jelölt bevonatokkal vontunk be, és amelyeket fokozatosan növekvő pH-jú közeg hatásának tettünk ki. Ezzel a bélrendszeren történő áthaladást szimuláltuk. Az alábbi leírásban a keverékpolimerizátumok komponenseire az alábbi rövidítéseket használjuk (% alatt tömeg%, rész alatt tömegrész értendő). EA = etilakrilát MMA =metilmetakrilát Ma = metakrilsav A következő emulziós polimerizátumokat vizsgáltuk meg, s amennyiben ezt másként nem jelezzük, diszperzióként, ill. diszperzió-elegyként használtuk fel. I. ) 50% EA, 50% MA II. ) 70% EA, 30% MA III. ) 70% EA, 30% MA, filmképzés szerves oldatból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
