203968. lajstromszámú szabadalom • Vizes diszperzió gyógyszerformák bevonásához
1 HU 203 968 B 2 IV.) 3 rész (50% EA, 50% MA) + 7 rész (50% EA, 50% MMA) V.) 3 rész (50% MMA, 50% MA) + 7 rész (50% EA, 50% MMA) VI.) 3 rész (60% MMA, 40% MA) + 7 rész (50% EA, 50% MMA) VII.) 3 rész (70% MMA, 30% MA) + 7 rész (50% EA, 50% MA). Az volt a kívánatos, hogy a hatóanyag-felszabadítás görbéje egy, lehetőleg a nullvonal közelében fekvő helyzetből meredeken emelkedjék lehetőleg magas értékre. Agyomomedvekkel szembeni ellenállás követelménye akkor tekinthető teljesítettnek, ha 4-es pH értékek alatt a hatóanyag-felszabadítás 1 órán belül a teljes bezárt hatóanyag-mennyiség 5%-a alatt marad. Mint a grafikonon látható, ilyen viselkedést mutatnak a találmány szerinti bevonószerek a bélrendszerben előforduló minden 5,5-nél nagyobb pH-értéknél. A felszabadítási pH-küszöbérték a bevonószer karboxilcsoport tartalmú komponensének variálásával célirányosan beállítható, míg a filmképző komponens mindegyik kísérletben minőségileg és mennyiségileg változatlan marad. Azt találtuk, hogy a IV-től VII-ig terjedő emulziós polimerizátumok egyre növekvő keménységű A komponense a filmképzést nem befolyásolja. Ezért a B komponens teljesen a filmképzési folyamat követelményei szerint választható meg. Feltűnő, hogy a találmány szerinti bevonatok hatóanyag-felszabadítási viselkedése lényegesen eltér attól, amit Thile és Pflegel diszperziókból előállított, 98- 99 t% hidrofób, és 1-2 t% hidrofil, karboxilcsoporttartalmú polimerizátumokból készült membránoknál tapasztaltak. Míg ezek a membránok pórusmentesek maradtak, a találmány szerinti bevonatok elektronmikroszkópos vizsgálatai arra mutatnak, hogy az A karboxilcsoport-tartalmú polimerkomponens egy meghatározott pH-értéktől kezdve pórusok képződése közben kioldódik a bevonatból. Ezáltal a hatóanyag-felszabadítás sebessége ugrásszerűen megnő. Ez a viselkedés annál kevésbé várható, minthogy Thiele és Pflegel nem tapasztalták a hatóanyag-felszabadítás karakterisztikájának pH-függését. Az új bevonószerek vizes bevonószerdiszperzió felhasználása mellett alkalmasak olyan gyógyszerformák előállítására, amelyeknek változatlanul kell áthaladniuk a gyomron, és hatóanyag-tartalmukat gyorsan, szűkén behatárolt, pH-értékkel jellemzett bélszakaszon kell leadniuk. A karboxilcsoport-tartalmú polimer vizes fázisban diszpergált latexrészecskék alakjában van jelen. Az ilyen latexek előállítását a 2135073 és 3 134 333 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, ill. közzétételi irat tartalmazza. Nem szükséges azonban, hogy ennek a polimernek diszperziója maga is filmképző legyen. Ezért a keménységet növelő komonomerek, mint kis molekulatömegű metakrilsavészterek a polimerizátum nagyobb részét képezhetik, mint abban az esetben, ha csak egyedül a diszperziót használnák bevonószerként. A karboxilcsoport tartalmú polimernek legalább az 5-8 pH-tartomány legalább egy részében vízben oldhatónak kell lennie, de ennek a tartománynak alsó részében még vízben nem oldódó lehet. Mivel vízben diszpergálható, legalább pH = 5 alatt vízben oldhatatlannak kell lennie. pH = 8 felett általában vízben oldható, e tulajdonságnak azonban nincs jelentősége a találmány szempontjából. Az A és B latexrészecskék vizes diszperziója mindenesetre olyan pH-jú, amely pH-értéknek a karboxilcsoport-tartalmú polimer nincs oldott állapotban. A polimert általában vinil monomerek gyökös, emulziós polimerizálásával, vizes fázisban állítják elő. A vinilmonomerek egy része, előnyösen 25-55 tömeg%-a legalább egy karboxilcsoportot tartalmaz; ilyen vinilmonomerek az akril- és metakrilsav. A vinilmonomerek fennmaradó része karboxilcsoport-mentes és a nevezett karbonsavak 1-8 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkilésztereiből állhat. Az emulziós polimerizátumok felépítésében korlátozott mennyiségben hidrofilizáló, semleges komonomerek, mint akrilamid, metakrilamid, vinilpirrolidon vagy az akrilvagy metalkrilsav hidroxialkilészterei vehetnek részt. Ezek azt idézik elő, hogy a bevonat már alacsony pH-értékeknél bizonyos mértékű diffúziós áteresztést mutat, ami csak különleges esetekben kívánatos. . A karboxilcsoport tartalmú monomerek mennyiségét mindig úgy szabjuk meg, hogy a polimerizátum a pH = 5-8 tartományban vízoldható legyen, és a hatóanyagot a kívánt pH értékeknél felszabadítsa. Ha magát az A polimert vizsgáljuk, úgy annak oldási sebesség. . ge a karboxilcsoporttartalomtól függ. A hidrofil kojnonomerek növelik, a hidrofóbb komonomerek késleltetik az oldódás sebességét. Vízoldhatónak tekintjük a találmány értelmében az olyan polimereket, amelyek 10-20 um vastag fólia formájában a mesterséges, 7,5 pH-jú bélnedvben enyhe keverés közben legfeljebb 60 percen belül feloldódnak. A késleltetett vízoldhatóság a találmány szerinti bevonatoknál abban mutatkozik, hogy a hatóanyag-felszabadítási pont magasabb pH-értékek felé tolódik el. Az oldódási sebesség a molekulatömegtől is függ. Az átlag molekulatömeg általában 500000 alatt, és előnyösen 50 000-300 000 között van. A filmképző polimer szintén vízben diszpergált latexrészecskék alakjában van jelen és előnyösen szintén alkalmas vinilmonomerek gyökös emulziós polimerizációjával állítható elő. A filmképző vizes polimerdiszperziók nagy számban vannak kereskedelmi forgalomban, és előállításuk számos nyomtatványból általánosan ismert. Filmképzőnek akkor nevezzük az emulziós polimerizátumokat, ha azok a vizes gyógyszerbevonat-diszperziók szokásos alkalmazási körülményei között öszszefiiggő, a bevont magon szilárdan tapadó filmet alkotnak. Az ilyen filmképződés általában már szobahőmérsékleten bekövetkezik, de magasabb szárítási hőmérséklet is alkalmazható. A filmképző polimert általában úgy választjuk ki, hogy annak vizes latex alakjában a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
