203905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketonvegyületek mikrobiológiai enantioszelektív redukálására

1 HU 203 905 B 2 A találmány tárgya mikrobiológiai eljárás ketonvegyü­­letek enantioszelektív redukálására. A találmány szerinti eljárással (II) általános képletű vegyületek 4(S)-enantiomerjeit állítjuk elő, R3-NH-CHR‘-CHOH-CH2-COOR2 (II) amely képletben R1 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsz­­tituált 5-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil­­csoport, R3jelentése hidrogénatom, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport. Ezen vegyületek értékes reningátló vegyületek elő­állításához alkalmazhatók. A (II) általános képletű ve­gyületek a természetben előforduló aminosavak, a szta­­tin származékai. Ahhoz, hogy a vegyületek reningátló­­ként hatásosak legyenek, a ß-szönatomon levő OH- csoportnak, a y-szénatomon levő aminocsoporthoz ha­sonlóan S-konfigurációjúnak kell lennie. A (II) általá­nos képletű szekunder alkoholok előállítására (I) álta­lános képletű ketonvegyületeket R3-NH-CHR1-CO-CH2-COOR2 (I) alkalmaznak, amely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti. Ezen vegyületek ismert módon való redukálása, így például LiAlHt, NaBH<, KBH*, Na/NH3 vagy Li/NH3 alkalmazásával végzett redukálása, a ß-sz0natomon le­vő oxigénatom rossz enolizálhatósága miatt igen rossz kitermeléssel vihető csak végbe (KBH* esetében példá­ul gyakorlatilag a kitermelés 0), Raney-nikkellel vég­zett redukálással a kitermelés csekély mértékben nö­velhető [Steulmann és Klostermeyer, Liebigs Ann. Chem. (1975) 2245-2250]. Az ilyen ß-vegyületek re­dukciójának közös jellemzője, hogy egyidejűleg a megfelelő szekunder alkoholok R- és S-konfiguráció­­jának diasztereomer keveréke képződik. Ez azt jelenti, hogy a redukció befejezése után egy meglehetősen munkaigényes elválasztási műveletet kell végezni, ami gyakran a kitermelés jelentős csökkenéséhez is vezet. Régebben a ketonvegyületek, különösen a ß-keto­­észterek redukciójához esetenként élesztőt alkalmaz­tak, ami enantioszelektív redukciót tett lehetővé [See­­bach, Org. Synth. 63, 1-9 (1985); Ushio, Tetrahedron Lett. 27, No. 23, 2657-2660 (1986); Brooks, J. Óig. Chem. 52,192-196 (1987)]. Ezen reakcióknál azonban a reakciócentrumhoz közel álló csoportok erősen befo­lyásolták a reakciót, kis változások is jelentősen le­csökkentették a kitermelést és kedvezőtlen enantiomer­­arányt okoztak. Ily módon az élesztők alkalmazásával csupán speciális ß-ketonvegyületek esetében lehetett kielégítő enantioszelektív redukálást elérni. Gyakran ún. „rossz” enantiomer képződött. A fentiek alapján találmányunk célja olyan eljárás biztosítása, amely lehetővé teszi az értékes (II) általá­nos képletű vegyületek szterospecifikus, nagy kiterme­léssel való egyszerű és gazdaságos előállítását. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű ß-keton­­vegyületek is redukálhatók mikroorganizmusokkal, kü­lönösen élesztőkkel, és így igen jó kitermeléssel állít­hatók elő a (II) általános képletnek megfelelő, a ß­­szénatomon S-konfigurációjú, biológiailag aktív sze­kunder alkoholok. Ez a fentiek ismeretében sem volt várható, különösen azért, mivel a kiindulási vegyületek részben reakcióképes csoportokat tartalmaznak. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás 4S-kon­­figurációjú (II) általános képletű vegyületek R3-NH-CHR'-CHOH-CH2-COOR2 (II) előállítására, a képletben R1 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsz­­tituált 5-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R2jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil­­csoport, R3jelentése hidrogénatom, benzil-oxi-karbonil-, terc­­butil-oxi-karbonil-csoport, oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet R3-NH-CHRl-CO-CH2-COOR2 (I)- a képletben R1, R2, R3 jelentése a fenti - valamely, a Hansenula vagy Saccharomyces nemzetségekhez tar­tozó redukáló élesztőtörzzsel enantioszelektíven redu­kálunk, a kapott vegyületet kinyetjük, és kívánt eset­ben az aminovédőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárással nyert (II) általános képletű vegyületek alkalmazhatók az -NH-CH-CHOH­­CH2-CO-csoportot tartalmazó reningátló vegyületek előállításához. Az (I) általános képletben a cikloalkilcsoport elő­nyösen ciklopentil-, ciklohexilcsoportot jelent. A szubsztituált cikloalkilcsoport jelentése előnyösen 1-, 2-, 3-metil-ciklopentil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohe­­xil-, 4-terc-butil-ciklohexil-csoport, amelyekben a szubsztituensek egymáshoz viszonyítva előnyösen transz-helyzetben vannak. A cikloalkil-alkil-csoportok jelentése előnyösen cik­­lopentil-metil-, 2-ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil-, 2- ciklohexil-etil-, továbbá 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopen­­til-metil-, 1-, 2-, 3-, 4-metil-ciklohexil-metil- vagy 4- terc-butil-ciklohexil-metil-csoport, amelyekben a szub­sztituensek előnyösen transz-helyzetben vannak. R2jelentése előnyösen 1-3 szénatomos alkil-, így pél­dául metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport. R3jelentése előnyösen hidrogénatom vagy terc-butil­­oxi-karbonil-csoport. A kiindulási (I) általános képletű vegyületek (a to­vábbiakban ketosztatinok) ismertek vagy ismert eljárá­sokkal előállíthatók. így például előállíthatók, ha (IV) általános képletű a-aminosav-észtert R3NH-CHR'-COOR4 (IV)- a képletben R1 és R3 jelentése a fenti és R4 jelen­tése könnyen lehasítható karboxivédőcsoport, előnyö­sen etil-, metil-, benzil- vagy fenacilcsoport - (V) álta­lános képletű malonsav-észterrel R5OOC-CH2-COOR2 (V)- a képletben R5 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy MgBr*-csoport - kondenzálunk, hidrolizálunk és de­­karboxilezünk. A reakciókörülmények azonosak az is­mert malonsav-észter-szintéziseknél alkalmazott reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2

Next

/
Thumbnails
Contents