203897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktív karbonilcsoportot tartalmazó szialinsavszármazékok előállítására
1 HU 203 897 B 2 (CH2)n-OH általános képlett! telítetlen alkohollal - amelyben R8 alkilidéncsoportot jelent - közömbös gázatmoszférában, például argongáz alatt reagáltatunk. Egy kővetkező lépésben a telítetlen alkoxicsoportot oxidálva kaphatjuk az (le’) általános képlett! vegyületeket, ahol R7 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. (Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése H és R2, R7 fenti jelentésével egyező). Ezt az oxidációs reakciót részletesen leírjuk az 1. példában. Általában úgy járunk el, hogy egy (VI) általános képlett! vegyületet poláris oldószerben - például diklór-metánban - oldunk, majd a telítetlen alkoxicsoport kettős kötését hűtés közben ozonizált oxigén bevezetésével oxidáljuk. Ezt követően az ozonid-oxigént cinkpor és ecetsav segítségével szobahőmérsékleten eltávolítjuk, s így jutunk a kívánt (le’) általános képletű vegyülethez. Ha az (le’) általános képletű vegyületek alkoxicsoportján terminálisán elhelyezkedő aldehidcsoportot - előnyösen kálium-permanganáttal - oxidáljuk, akkor könnyen juthatunk az (If’) általános képletű vegyületekhez, ahol R7 rövidszénláncú alkoxicsoportot, és Ac acetilcsoportot jelent. Ha a fenti (VI) általános képletű vegyületeket kálium- permanganáttal oxidáljuk, akkor közvetlenül, az (le’) általános képletű vegyületek előállítása nélkül juthatunk az (If’) általános képletű savakhoz. Ezt az oxidációs reakciót részletesen leírjuk a 2. példában. Egy kapott (If’) általános képletű vegyületet N-hidroxi-szukcinimiddel észterezhetünk, ennek a molekulájában hidroxilcsoport és aktív karbonilcsoport van, így újabb, aktív karbonilcsoportot tartalmazó szialinsavszármazékokat kaphatunk, fii) eljárás] Ha például egy (If’) általános képletű vegyületet a szokásos módon N-hidroxi-szukcinimiddel észterezünk, akkor (lg) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R7 rövidszénláncú alkilcsoportot, és Ac acetilcsoportot jelent. Mivel a találmány szerinti (I) általános képletű szialinsavszármazékok a karboxilcsoportjukban vagy aldehidcsoportjukban karbonilcsoportot tartalmaznak, nagy reakciókészséget mutatnak olyan vegyületekkel szemben, amelyek az aldehid- vagy karboxilcsoporttal reagálni képes funkciós csoportot tartalmaznak, s így igen hasznos kiindulóanyagok vagy közbenső termékek különböző szialinsavszármazékok előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek karbonilcsoportjával képesek reagálni például az aminvegyületek. Ha például állatoknak vagy embereknek aminosavat adagolunk tápanyagként, vagy inzulint, növekedési hormont, interferont vagy immunogént adagolunk gyógyszerként egy (I) általános képletű szialinsavszármazékkal alkotott komplex formájában, akkor várható, hogy a komplexbe foglalt, fiziológiailag hatásos anyaggal kiváltható biológiai választ a jelen levő (I) általános képletű szialinsavszármazék gátolja vagy késlelteti. Ennek következtében a fiziológiailag hatásos anyag hatásának időtartama a szervezetben meghoszszabbodik, és kisebb mennyiségű hatóanyag adagolásával is értékes hatás érhető el. Az (I) általános képletű szialinsavszármazékok tehát kitűnően felhasználhatók a fentebb említett, különböző, fiziológiailag hatásos anyagok biológiai felezési idejének a megnyújtására. A fenti eljárásokkal előállított olyan (I) általános képletű szialinsavszármazékok, amelyekben R3 jelentése hidroxil- vagy N-szukcinimidil-oxi-csoport, egy aminvegyülethez savamidkötéssel kapcsolódhattak. Aminvegyületként megemlítjük a különböző, fiziológiailag aktív aminszármazékokat, közöttük kis molekulatömegű vegyületeket, például rövidszénláncú aminokat, így aminosavakat. Aminosavakat vagy ezek származékait alkalmazó preparatív módszereket ezzel kapcsolatban a 8-12., 13. és 15. példákban írunk le. Ha az aminvegyület rövidszénláncú amin, akkor a reakció a kondenzációs reakciók jól ismert körülményei között játszatható le. Ha egy fiziológiailag aktív aminvegyület fiziológiai hatását a szervezetben tartósan fenntartani kívánjuk, akkor ezt a célt elérhetjük úgy, hogy ezt a fiziológiailag aktív vegyületet egy (I) általános képletű szialinsavval képzett származéka alakjában adagoljuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Az alábbi képletekben Ac jelentése acetilcsoport. 1. példa Metil-[(formil-metil)-5-acetamido-3,5-didezoxi--4,7,8,9-tetra(0-acetil)-a-D-glicero-D-galakto-2--nonulo-piranozid-onát] [(1) képletű vegyület] előállítása 1. módszer 100 ml diklór-metánban 1 g (1,8814 mmól) metil[2-propenil-5-acetamido-4,7,8,9-tetra(0-acetil)-3,5- didezoxi-a-D-glicero-D-galakto-2-nonulo-piranozid-onát]-ot adunk, majd -78 'C hőmérsékleten 2,5 órán át ozonizált oxigént vezetünk az oldatba. Ezután az oldaton nitrogéngázt vezetünk át az ózon feleslegének eltávolítására, és közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor 60 ml ecetsavat és 1,2 g cinkport adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 43 órán át keverjük. A reakciókeveréket leszívatással szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott 2,28 g maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, és szilikagéloszlopon (230 g Wako gel C-300 szilikagélen) kromatografáljuk. Az eluálást előbb 50 ml kloroformmal, majd kloroform és etanol 20:1 arányú elegyével végezzük. Az oldószer ledesztillálása után a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókból [ezt vékonyréteg-kromatogrammal (VRK) mutatjuk ki] 900 mg (90%) hozammal fehér, porszerű cím szerinti terméket kapunk. 2. módszer 300 ml metanolban 3 g (5,6442 mmól) metil-[2-propenil-5-acetamido-4,7,8,9-tetra(0-acetil)-3,5-didezoxi-a-D-glicero-D-galakto-2-nonulo-piranozid-onát]-ot oldunk, majd az oldaton -76 “C hőmérsékleten 3 órán át ozonizált oxigént vezetünk át. Ezután 8 ml dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
