203897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktív karbonilcsoportot tartalmazó szialinsavszármazékok előállítására
1 HU 203 897 B 2 A találmány tárgya eljárás új szialinsavszármazékok, közelebbről aktív karbonilcsoportot tartalmazó, (I) általános képlett! szialinsavszármazékok előállítására. Ismert, hogy neuraminsavszármazékok - így például az N-acetil-neuraminsav, azaz a szialinsav származékai - az állatvilágban, továbbá egyes baktériumok sejtfelületén szialokomplexek (így glikoproteinek, glikolipidek, oligoszacharidok és poliszacharidok komplexei) alakjában vannak jelen. Az utóbbi években a szialinsavszáimazékokat mind gyógyászati, mind orvosi szempontból egyre lényegesebbeknek tekintik, például az idegek működése, a rákbetegség, gyulladások, immunitás, vírusfertőzések, hormonreceptorok szempontjából; a fenti szialinsavszármazékok különösen érdekesek, mivel a sejtfelületen elhelyezkedő aktív molekulák. Jóllehet számos elméletet javasoltak a fentebb említett szialinsavkomplexekben jelen lévő szialinsavszármazékok funkciójának a megmagyarázására, megismerésükben még mindig vannak homályos pontok, s így jelenleg szerepük és működésük vita tárgya. A szialinsavszármazékokat számos szerves vegyész vizsgálta, s már eddig is sók, egyszerű szerkezetű származékot állítottak elő, mindeddig azonban nem találtak jelentős fiziológiai hatással rendelkező származékokat. A találmány szerinti eljárással előállított új szialinsavszármazékok olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; R2 jelentése fématom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport;-NH-(l-6 szénatomos alkilén)-COO-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az alkiléncsoport adott esetben benzil-oxi-karbonil-amino-csoporttal lehet helyettesítve;-N-szukcinimidil-oxi-csoport; R3 jelentése -NH-(l-6 szénatomos alkilén)-COO-fémcsoport is lehet, ha R2 jelentése fémion; Ac jelentése acetilcsoport; és n értéke 1-10. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy R8 - CH-(CH2)„-OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd R3 helyében hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy fentiek szerint kapott (VI) általános képletű vegyület telítetlen -CH - R8-csoportját oxidáljuk; és i) kívánt esetben egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; és ii) kívánt esetben egy R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, R3 helyén N-szukcinimidil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; és iii) kívánt esetben egy R3 helyén hidroxil- vagy N- szukcinimidil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dimetil-formamidos oldatban N-etil-morfolin hozzáadásával egy megfelelő aminosav-észter-hidrokloriddal reagáltatva R3 helyén -NH-(l-6 szénatomos alkilén)-COO-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, amelyben az alkiléncsoport adott esetben benzil-oxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesítve lehet, tartalmazó vegyületté alakítunk; és iv) kívánt esetben egy R2 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R2 helyén fématomot tartalmazó vegyületté alakítunk és egyúttal az R3-csoportban adott esetben jelen lévő észtercsoportot karboxilcsoporttá alakítjuk; és v) kívánt esetben egy R1 helyén acetilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk; és vi) kívánt esetben egy R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R1 helyén acetilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk. Az (I) általános képletű szialinsavszármazékok közelebbről olyan vegyületek, amelyekben az (la’) képletű N-acetil-neuraminsav 2-es helyzetű karboxilcsoportja helyett, vagy az (Ib’) képletű N-acetil-neuraminsav 2-es helyzetű karboxilcsoportja helyett terminális helyzetben aktív karbonilcsoportot tartalmazó szubsztituens kapcsolódik, például az -0(CHj)nC02H-csoport vagy annak valamilyen észtere vagy az -0(CH2)nCH0- csoport; továbbá olyan vegyületek, ahol a 2-es helyzetű hidroxilcsoport helyett karboxilcsoport, vagy annak valamilyen észtere vagy fémsója kapcsolódik. Az (I) általános képletű szialinsavszármazékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, jó hozammal, hogy kiindulóanyagként egy (V) általános képletű 2-klór-4,7,8,9-tetra(0-acetil)-5-N-acetil-neuraminsav-alkil-é sztert alkalmazunk, ahol az (V) képletben R7 rövidszénláncú alkilcsoport, és Ac acetilcsoportot jelent. A kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az 5-N-acetil-neuraminsav 2-es helyzetű karboxilcsoportját első lépésben a szokásos módon észterezzük, majd a 4,7,8- és 9-es helyzetben a szokásos módon O-acetilezést végzünk, és utána a 2-es helyzetű hidroxilcsoportot klórra cseréljük. így (V) általános képletű 2-klór-4,7,8,9-tetra(0-acetil)-5-N-acetil-neuraminsav-alkil-észterhez jutunk. Az észterezéshez előnyösen rövidszénláncú, telítetlen kötést nem tartalmazó alkoholt, legelőnyösebben metanolt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással ezt követően a 2-es helyzetű klóratomot telítetlen alkohol alkalmazásával R8 - CH-(CH2)n-0- általános képletű telítetlen alkoxicsoportra cseréljük, amelyben R8 alkilidéncsoportot jelent, és n értéke 1-10. így egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; R8 jelentése alkilidéncsoport; és Ac acetilcsoportot jelent. E szubtitúciós reakciót részletesen a 4. példában írjuk le. Általában úgy járunk el, hogy egy (V) általános képletű N-acetil-neuraminsav-észtert poláris oldószerben - például tetrahidrofuránban - R8 - CH-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
