203891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidino-piperazin-dion-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 891 B 2 hidrogénezünk. A katalizátor szűrése és az oldat bepárlása után 5,5 g színtelen, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 140 *C. c) 1 g b) pont szerinti karbonsavat 45 percen keresztül 0 *C hűmérsékleten 5 ml trifluor-ecetsavval kezelünk. Bepárlás után a kapott szilárd maradékot 9 órán keresztül izopropanolban visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 435 mg színtelen kristályt kapunk. Olvadáspont: 214 "C. 3. példa (3S,5aS,8aS,9aS)-3-(Ciklohexil-metil)-2H-dekahidrociklopenta[4,5]pirrolo[l 2-a]pirazin-l ,4-dion a) 5,7 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-ciklohexil-alanint és 5,5 g (lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3- karbonsav-benzil-észtert 55 ml metilén-klorid/dimetilformamid 10:1 elegy ben oldunk, és 0 *C hőmérsékleten 15 ml N-metil-morfolinnal és 24 ml 50 tömeg%-os, metilén-kloridos n-propil-foszfonsav-anhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 tömeg%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Szárítás és a szerves fázis bepárlása után barnás olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etil-acetát) tisztítunk. így 7,9 g színtelen olajat kapunk. [ajg1 - -29,9* (c—1, metanol). b) 14 a) pont szerinti olajat 7 ml hidrogén-kloriddal telített dimetoxi-etánban oldunk, és 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml izopropanolban felveszszük, és 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés közben az oldatból 450 mg színtelen kristály válik le. Olvadáspont 239 ‘C. 4. példa (3S,5aS,8aS,9aR)-3-Metil-2-(3-fenil-propil)-2H-dekahidrociklopenta[4,5]pirrolo[l 2-a]pirazin-1,4-dión 1 g, 1. példa szerinti piperazin-2,5-diont 0 *C hőmérsékleten 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0,56 g kálium-terc-butiláttal elegyítjük. 45 perc reakcióidő után tiszta, sáiga oldatot kapunk, amelyhez 0,73 ml 3-fenil-propil-bromidot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán keresztül 0 *C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük, vízre öntjük, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás (Kieselgel, ciklohexán/etil-acetát) után 1,04 g színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 92 *C. [ctjS* - -127,5* (c-1, metanol). 5. példa (3S,5aS,8aS,9aR)-3-Metil-2-oktil-2H- dekahidrociklopenta[4,5]pirrolo[l ,2-a]pirazin-l ,4-dion 2 g, 1. példa szerinti piperazin-2,5-diont 50 ml dimetil-formamidban oldunk, és jeges hűtés közben 1,12 g kálium-terc-butiláttal elegyítjük. 40 perc után hozzácsepegtetünk 1,66 ml n-oktil-bromidot, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az oldatot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 3,3 g olajos nyersterméket kromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etil-acetát) tisztítva 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 44-47 *C. [a]# - +156,1* (c-1, metanol). 6. példa (3S,5aS,8aS,9aS)-3-Metil-2-(lS-etoxi-karbonil-hep-til)-2H-dekahidrociklopenta[4J]pirrolo[12-a]pirazin-l,4-dion a) N-( lR,S-Etoxi-karbonil-heptil)-L-alanin-benzil-észter 746 g L-alanin-benzil-észter - p-toluolszulfonsavsót 200 ml diklór-metánban oldunk, és 0 *C hőmérsékleten 8,6 ml trietil-aminnal, majd 6,2 g 2-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-oktánsav-etil-észterrel elegyítjük, és 24 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, ammónium-klorid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 6,2 g nyersterméket oszlopkromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etil- acetát) a két diasztereomer termékre szétválasztjuk. Az apoláros diasztereomer kitermelése 2,2 g. A poláros diasztereomer kitermelése 1,6 g. [a]í? - -31,2’ (c-1, metanol). b) N-(lS-Etoxi-karbonil-heptil)-L-alanin 3.2 g benzil-észtert (poláros diasztereomer) 130 ml etanolban 900 mg palládium/C katalizátoron hidrogénezünk. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kitermelés 2,2 g. [a]2P - +8,2° (c-1, metanol). c) 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-heptil)-S-alanil]-(lSdS,5S)-2-aza-biciklo[3.3.3]oktán-3-karbonsav-benzil-észter 2.3 g, b) pont szerinti karbonsavat és 2,3 g (lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észtert 110 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, és -8 *C hőmérsékleten 6,0 ml trietil-aminnal és 8,2 ml n-propil-foszfonsav-anhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 tömeg%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 3,9 g nyersterméket oszlopkromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etil-acetát) tisztítjuk. így 1,2 g tiszta anyagot kapunk. [a]# - -46,6* (c-1, metanol). d) 2-[N-( lS-Etoxi-karbonil-heptil)-S-alanil](lS,3Sd>S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav 112 g, c) pont szerinti észtert 50 ml etanolban 250 mg palládium/C katalizátoron hidrogénezünk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
