203891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidino-piperazin-dion-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 891 B 2 reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. [a]JP - +5,3' (c-1, metanol), e) 400 mg, d) pont szerinti karbonsavat 156 mg 1-hidroxi-benzotriazollal és 208 mg diciklohexil-karbodiimiddel együtt 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A kiváló diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a maradékot etilacetáttal elegyítjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 tömeg%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket petroléterrel eldörzsöljük, és a kiváló kristályokat kiszűrjük. Kitermelés 170 mg. [ajíP - -41,1* (c-1, metanol). 7. példa (3S,5aS,8aS,9aS)-3-Metil-2-(lR-etoxi-karbonil-heptil)-2H-dekahidrociklopenta[4d>]pirrolo[l,2- -a]pirazin-l ,4-dion A 6.a) példában előállított apoláros diasztereomert a 6.b)-6.d) példában leírt módon átalakítjuk. 550 mg 2-[N-(lR-etoxi-karbonil-heptil)-S-alanil](1S ,3 S ,5 S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat {[aj? - +4,4* (c-1, metanol)) 215 mg 1-hidroxi-benzotriazollal és 290 mg diciklohexil-karbodiimiddel 14 ml abszolút dimetil- formamidban reagáltatunk. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 6.e) példában leírt módon feldolgozzuk. így 330 mg színtelen olajat kapunk. [a]2P - -3,7' (c-1, metanol). 8. példa (3S,7S,8aS)-3-Metil-7-[exo-spiro(biciklo[2.2.2]oktán-2-il)]-2- (lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-oktahidropirrolo[l2- a]pirazin-l,4-dion 0,4 g l’-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-exo-spiro(bicik]o[2.2.2]oktán-2,3’-pirTolidin)-5’-il-karbonsavat 5 ml abszolút dimetil-formamidban 130 mg 1-hidroxi-benzotriazollal és 175 mg diciklohexil-karbodiimiddel egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A kiváló karbamidot kiszűrjük, a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, 5 tömeg%-os nátriumhidrogén- karbonát-oldattal, 10 tömeg%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiásan (Kieselgel, ciklohexán/etilacetát) tisztítjuk. így 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum; m/E - 452 m*. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű piperazin-dion-származékok és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1- 4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, R3 és R4 a kapcsolódó atomokkal együtt (D) képletű ciklopenta[b]piirolidin-diil-csoportot vagy (H) képletű spiro{(biciklo[2.2.2]oktán)-2,3’-pirrolidin>-diil-csoportot képez, azzal jellemezve, hogy a (II) és (ül) általános képletű fragmenseket, ahol R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, X1 jelentése kilépőcsoport, előnyösen benzil-oxicsoport, R1’ jelentése azonos R1 jelentésével, kivéve a hidrogénatomot, X2 jelentése hidrogénatom, oldószerben adott esetben bázis és/vagy kondenzációs segédanyag jelenlétében összekapcsoljuk, az adott esetben köztitermékként keletkező vegyületekből a reaktív csoportok védelmére ideiglenesen bevitt X* és/vagy R1’ védőcsoportokat lehasítjuk, az így keletkező vegyületeket intramolekulárisan ciklizáljuk, és a kapott vegyületeket, ha R1 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben megalkilezzük, és/vagy a kapott (I) általános képle-2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű piperazin-dion-származékot vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5
