203891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidino-piperazin-dion-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 891 B 2 ja közötti hőmérsékleten bázis, így alkálifém-hidroxid vagy szerves amin jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) általános képlett! vegyületek előáll!thatók továbbá bármely, szakember számára ismert alkilezőeljárással [például Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, E(5) kötet], ennek során például R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlett! vegyületet (IX) általános képlett! alkilezőszerrel, például alkil-halogeniddel reagáltatunk bázikus katalízissel poláros, protikus vagy dipoláros, aprotikus oldószerben. Az űj vegyületek nootrop hatását 20-25 g testtömegt! egereken a passzív elkerülés teszt (Passive Avoidance Test, Step-through-model) alapján vizsgáljuk. A J. Kopp, Z. Bodaneczky és M. E. Jarvik által leírt módszer módosított változatát ismerteti J. Bures, O. Buresova és J. Huston [Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behaviour, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, (1983)]. Az irodalmi meghatározás szerint egy hatóanyag akkor rendelkezik nootrop hatással, ha a kísérleti állatoknál feloldja az elektrokonvulzív sokk által vagy szkopolaminnal kiváltott amnéziát. A vizsgálatokat a módosított eljárás szerint végezzük. Összehasonlító anyagként az ismert nootropikumot, a 2-oxo-1-pirrolidinil-ecetsav-amidot (piracetám) alkalmazzuk. Az új hatóanyagok lényegesen jobb hatása látható abból, hogy a szkopolaminnal kiváltott amnézia esetén a minimálisan hatékony dózis 1,0-30 mg/kg p. o., míg ez az érték az összehasonlító anyagnál 500-1000 mg/kg p. o. Az új hatóanyagok csekély toxicitással rendelkeznek, és farmakológiai tulajdonságuk alapján felhasználhatók különböző típusú kognitív zavarok, például Alzheimer-kór vagy aggkori szenilitás kezelésére. Az új hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a szokásos módon előállíthatók. Például a hatóanyagot megfelelő farmakológiai segédanyaggal kombinálva tablettává, drazsévá, kapszulává, szuppozitóriummá, emulzióvá, szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk, amelynek hatóanyag-tartalma legfeljebb mintegy 95 tömeg%, előnyösen 10-75 tömeg%. A gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazható segédanyagok szakember számára ismertek. Alkalmazhatókkülönböző oldószerek, gélképzők, szuppozitórium-alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok, továbbá antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habmentesítők, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezőanyagok. Az új hatóanyagok adagolhatók orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (például intravénásán vagy szubkután), ezen belül előnyösen orálisan. Orális adagoláshoz a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert hígítóanyagokkal keverjük, és a szokásos módon tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inert hordozóanyagként alkalmazható például a gumiarábikum, magnézium- karbonát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban a kukoricakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagokat vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját kívánt esetben alkalmas anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol, glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, továbbá ezek keverékei. 1. példa (3Sr5aS,8aS,9aS)-3-Metil-2H-dekahidrociklopen-ta[4,5]pirrolo[12- a]pirazin-l,4-dion a) 41,2 g (lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3- karbonsav-benzil-észtert és 34,8 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-alanint 680 ml dimetil-formamidban 116 ml trietil-aminnal és 170 ml 50 tömeg%-os, metilén-kloridos n-propil-foszfonsav-anhidriddel (n-PropPA) elegyítünk -5 *C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet egy liter etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 10 Jömeg%-os citromsavoldattal és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és olajos állapotig vákuumban bepároljuk. így 65,9 g színtelen olajat kapunk. [oBP “ -52,2* (c-1, metanol). b) 14,6 g, a) pontbeli 2-[N-(terc-butoxi-kaibonil)-S- alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észtert 25 ml trifluor-ecetsawal 30 petiten keresztül 0 *C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünL Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a bepárlást 10-10 ml toluol hozzáadása után háromszor megismételjük. A kapott maradékot 100 ml etil-acetátban 9 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy lehűtése közben 4,06 g színtelen kristály válik ki, olvadáspont 222 °C. [a]2>° - +3,12° (c-1, metanol). 2. példa (3SJaR,8aR,9aR)-3-Metil-2H-dekahidrociklopen-ta[4,5]pirrolo[12- a]pirazin-l,4-dion a) 4,91 g (lR,3R,5R)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3- karbonsav-benzil-észtert és 4,12 g N-(butoxi-karbonil)-L-alanint 80 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, majd 0 *C hőmérsékleten 12,7 ml N-etil-morfo- Iinnal és 20,2 ml 50 tömeg%-os, metilén-kloridos npropil-foszfonsav-anhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 120 ml etil-acetát hozzáadása után kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 10 tömeg%-os citromsavoldattal'és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás és a szerves fázis bepárlása után 8,04 g viszkózus olajat kapunk. [a]2P - 97,2° (c-1, metanol). b) 7 g, a) pont szerinti olajat 190 ml etanolban pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
