203891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidino-piperazin-dion-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 891 B 2 A találmány szerint előállított új vegyületek pszichotrop hatással rendelkeznek és felhasználhatók a központi idegrendszer zavarainak kezelésére és megelőzésére, ezen belül nootrop hatásuk alapján kognitív zavarok kezelésére. Ismert, hogy a (3S)-3-(2-metil-propil)-piperazin-2,5-dion [ciklo(Leu-Gly)j befolyásolja a központi idegrendszert, elsősorban csökkenti a morfinnal szemben mutatott toleranciát [J. Pharmacol. Exp. Ther. 218, 404 (1981); 8000-216 számú közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés] és antagonista hatást fejt ki a puromicinnel indukált amnéziára [Pharmacol. Biochem. Behav. 10, 787 (1979); Pharmacol. Biochem. Behav. 8, 93 (1978); 4073-133 számú japán szabadalmi bejelentés]. Ismert továbbá, hogy a piperazin-2,5-dion például analgetikumként (8083-682 és 9073-574 számú japán közrebocsátási irat), fekély elleni szerként (008 186 számú európai közrebocsátási irat és 3 976 773 számú USA-beli szabadalmi leírás) és PAF-antagonistaként (181 152 számú európai közrebocsátási irat) alkalmazható. A találmány feladata új, antiamnéziás hatást mutató hatóanyagok kidolgozása. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű piperazindion-származékok, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1- 4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, R3 és R4 a kapcsolódó atomokkal együtt (D) képletű ciklopenta[b]pirrolidin-diil-csoportot vagy (H képletű) spiro{(biciklo[2.2.2]oktán)-2,3’-pirrolidin)-diil-csoportot képez, kiváló pszichotropikus, elsősorban nootrop hatással rendelkeznek. Az R3 és R4 jelentésébe eső két gyűrűrendszert rendre a (D) és (H) képletek ábrázolják. A több királis atommal rendelkező (I) általános képletű vegyieteknél az oltalmi körbe tartoznak a lehetséges diasztereomerek, racemátok vagy enantiomerek, valamint a különböző diasztereomerek keverékei. Az (I) általános képletű vegyieteket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) és (III) képletű fragmenseket oldószerben, adott esetben bázis és/vagy kondenzációs segédanyag jelenlétében összekapcsoljuk, az adott esetben a köztitermékként keletkező vegyietekből a reaktív csoportok védelmére ideiglenesen bevitt védőcsoportokat lehasítjuk, az így keletkező vegyieteket intramolekulárisan ciklizáljuk, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyieteket kívánt esetben megalkilezzük, és/vagy a vegyieteket kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával (IV) általános képletű vegyieteket kapunk, a képletekben R:-R4 jelentése a fenti, X1 jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 7-13 szénatomos aril-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, 7-13 szénatomos aril-alkil-amino-csoport, előnyösen metoxicsoport, etoxicsoport, benzil-oxi-csoport, terc-butoxi-csoport, amely a reakcióban részt nem vevő karboxilcsoportot védi és a reakció után önmagában ismert módon lehasítható, X2 jelentése hidrogénatom, R1’ jelentése azonos R1 fenti jelentésével, kivéve a hidrogénatomot, vagy egy, a peptidszintézisben ismert aminovédőcsoport [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, XV/1. és XV/2. kötet; Green: Protective Groups in Organic Synthesis, New York (1981)], így például terc-butoxi-karbonil- csoport, fluorenil-metoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonilcsoport, amely a reakció befejezése után a szokásos módon lehasítható. A (IV) általános képletű vegyület az X1-csoporttal, vagy az X1 külön lehasítás után a szabad karboxilcsoporttal, önmagában ismert módon intramolekulárisan (I) általános képletű vegyületté ciklizálható. A vegyületek reakciója megvalósítható például az ismert peptidkapcsolási eljárással szerves oldószerben (ilyen például a DMF, CH2CI2 vagy DMA) kapcsolási segédanyag, így karbodiimid (például diciklohexil-karbodiimid), difenil- foszforil-azid, alkán-foszforsavanhidrid, dialkil-foszfinsavanhidrid vagy N,N-szukcinimidil-karbonát jelenlétében, oldószerben, így CH3CN- ben. A (II) általános képletű vegyületek aminocsoportja tetraetil-difoszfittal aktiválható. A (III) általános képletű vegyületek aktív észterré (például 1-hidroxi-benzotiazol segítségével), vegyes anhidriddé (például klórhangyasav-észter segítségével), aziddá vagy karbodiimidszármazékká alakíthatók, és így aktiválhatók (a reakciót előnyösen -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg). A (TV) általános képletű vegyületek előállítása megvalósítható termikusán is megfelelő szerves oldószerben 0 'C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Eljárhatunk elvileg úgy is, hogy (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciójával (VII) általános képletű vegyületeket állítunk elő (ahol X2’-védócsoport), és ezeket (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. Végül az is egy módszer lehet, hogy (VIII) általános képletű vegyületek és (IX) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületet, a képletekben R2, R\ R4 és X1 jelentése a fenti, Y1 jelentése lehasadócsoport, például klór-, brómvagy jódatom, alkil-szulfonil-csoport vagy arilszulfonil-csoport, R1” jelentése azonos R1 fenti jelentésével, kivéve a hidrogénatomot. Az ilyen típusú alkilezést előnyösen víz vagy szerves oldószer, így diklór-metán vagy alifás alkohol (például etanol), benzil-alkohol, acetonitril, nitro-metán vagy glikol-éter jelenlétében - 20 *C és a reakcióelegy forráspont5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
