203889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklikus laktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 889 B 2 A találmány szerinti vegyületeket, beleértve a sóikat is, megkaphatjuk hidrátjaik formájában, vagy más, a kristályosításhoz használt oldószernek megfelelő szolvátjaik formájában is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények enterális, így orális vagy rektális, transzdermális és parenterális beadásra egyaránt alkalmasak emlősök - beleértve az embert is - esetében. A gyógyszerkészítmények hatásosak a kognitív diszfimkciók kezelésére. A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyászatiig aktív vegyületeket a gyógyszeriparban szokásos módon adalékanyagokkal vagy hordozóanyagokkal összekeverve enterális vagy parenterális beadásra alkalmas készítményekké alakíthatjuk. Előnyösek a tabletták és zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot a) hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) lubrikánsokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, annak magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilénglikollal; tabletták esetén még c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragantmézgával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi- metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal; kívánt esetben d) szétesést elősegítő szerekkel, például keményítőkkel, aganral, alginsavval vagy annak nátriumsójával, vagy pezsgető anyagokkal; és/vagy ej abszorbensekkel, színezőanyagokkal, édesítő- és ízesítőszerekkel együtt tartalmazzák. Az injektálásra alkalmas készítmények előnyösen vizes izotonikus oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A kúpokat előnyösen zsírsavemulziókból vagy szuszpenziókból állítjuk elő. Ezeket a készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak adjuvánsokat, így konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, oldódást-elősegítőket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket. Ezeken kívül a készítmények tartalmazhatnak más terápiásán értékes anyagokat is. A gyógyszerkészítményeket konvencionális keveréssel, granulálással vagy bevonási módszerekkel állíthatjuk elő és körülbelül 0,1-75%, előnyösen körülbelül 1-50% hatóanyagot tartalmazhatnak. A transzdermális készítmények esetében a hatóanyagot valamilyen megfelelő hordozóanyaggal együtt alkalmazzuk. Előnyös hordozóanyagok az abszorpcióra képes, farmakológiailag alkalmazható oldószerek, amelyek elősegítik, hogy a hatóanyag áthatoljon a páciens bőrén. Általában a transzdermális készítmények a következő formában készülhetnek: kötések, melyek hátsó borítóval vannak ellátva, valamint egyéb, a hatóanyag esetleges késleltetett leadását biztosító bőrre helyezhető készítmények. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények jól alkalmazhatók a kognitív teljesítmények javítására és a kognitív rendellenességek (kognitív diszfunkciós jelenségek) gyógyítására emlősökben. Különösen hatásosak a memória és a tanulás javításában az olyan betegségek esetében, mint a szenilis demencia és az Alzheimer-féle betegség. A beadott hatóanyag dózisa a kezelendő páciens fajtájától, testtömegétől, korától, egyéni kondíciójától és a beadás formájától függ. Körülbelül 50-70 kg-os testtömeg esetén emlősök esetén egy egységdózis körülbelül 10-200 mg hatóanyagot tartalmazhat. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárásokat szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A bepárlást vákuumban, előnyösen körülbelül 2»103 Pa nyomáson hajtjuk végre. A végtermékek, intermedierek és kiindulási anyagok szerkezetét standard analitikai módszerek adataival, például mikroanalízissel és spektroszkópiai jellemzőkkel (például MS, IR, NMR) támasztottuk alá. Az 1-6 és 8-13. példáknál a kitermelés 37-90%, a 7. példánál pedig 5% volt 1. példa 41,2 g 2-(l-pirrolil)-etil-amin, 69 g ciklohexanon-2- ecetsav-etil-észter 900 ml toluolban készült oldatát 16 órán át melegítjük visszafolyató hőtő alatt, keverés közben, egy Dean-Stark vízszeparátor alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 6 órán át melegítjük visszafolyató hőtő alatt az előbb ismertetettek szerint, majd lehűtjük és a szerves oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és jéghideg 1 N vizes nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 10 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk 5 'C-ra hűtve. Ilyen módon (9b,13a-cisz)-2H-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-pirTolo[2’,l ’:3,4]pirazino[2,l -i]indol-2-ont kapunk, melynek olvadáspontja 102-104 ‘C. Ez olyan (ül) általános képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrűkapcsolat cisz. A 2-(l-pirrolil)-etil-amin kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 140 g etilén-diamin és 300 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán 2000 ml dioxánban és 1700 ml jégecetben készült oldatát 6 órán át melegítjük keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószereket vákuumban 60 ‘C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A sötét maradékot jeges metilénkloridban felvesszük és 3 N vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 5 N vizes sósavval extraháljuk. A savas extraktumot hűtéssel meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, 10 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridot vákuumban bepároljuk, így N-acetil-2-(l-pirrolil)-etilamint kapunk olajformában. 220 g, a fentiek szerint előállított N-acetil-2-(l-pirrolil)-etil-amin és 1800 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid keverékét visszafolyató hűtő alatt 16 órán át melegítjük, lehűtjük, majd 2500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 20 g csontszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletett vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet 27 Pa-os 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
