203889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklikus laktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 889 B 2 vákuumban ledesztillálva tiszta olaj formában 2-(l-pirrolil)-etil-amint kapunk. 2. példa a) 1,3-Diamino-propánból kiindulva, azt 3-(l-pirrolil)-propil- aminná alakítva, ezt azután ciklohexanon-2- ecetsav-etil-észterrel kondenzáltatva 1,0,11,12,13,14, 14a-oktahidro-2H,6H-pirrolo[2\ 1’: 3,4]-1,4-diazepino [2,l-i]indol-2-ont állítunk éld, olvadáspontja 78-79 *C, az 1. példában leírtak szerint eljárva [(I), n-1, m-3, Hét jelentése (b) csoport, a ciklohexán- és pirrolidongyűrűk cisz-gyűrúkapcsolatban vannak]. b) Ciklohexanon-2-propionsav-etil-észter és 2-(l-pirrolil)-etil-amin kondenzálta tásával 1,2,33.6,11,12,13,14, 14a-dekahidro-pirrolo[2 ’, 1:3,4]pirazino[2,1 -i]kinolin-3- -.ont állítunk éld az 1. példában leírtak szerint eljárva [(I), n-2, m-2, Hét jelentése (b) csoport]. 3. példa 3,3 g 2-(3-pirrolil)-etil-amin, 5,5 g ciklohexanon-2- ecetsav- etil-észter és 150 ml toluol oldatát 7 órán át melegítjük keverés közben, visszafolyató hdtd alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml vízmentes ecetsavat adunk hozzá és egy éjszakán át keverjük, ekkor a kapott vegyület kikristályosodik. Ilyen módon (cisz)-l,4,5,9,10,l l,12,12a-oktahidro-2H-pirrolo[2’ 3 ’:3,4]pirido[2,1 -i]indol-2-ont állítunk éld. Olvadáspontja 197-199 'C [(IV), Rj-H]. 4. példa 4,0 g, a 3. példában leírtak szerint eldállított vegyület [(IV), ahol Rj-H] 60 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben 1,0 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, amelyről előzőleg az ásványolajat lemostuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 13 óra hosszat keverjük, majd hűtjük. 3,0 ml metil-jodidot adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges vízre öntjük. A keveréket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, így (cisz)-8-metil-1,4,5,9,10,11,12,12a-oktahidro-2H-pirT olo[2’,3,:3,4]pirido[2,l-i]indol-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 100-102 ‘C [(TV), Rj-metilcsoport]. 5. példa Az előző példákban ismertetettek szerint a következő vegyületeket állítjuk elő: a) (cisz)-1,4,5,9,10,11,12,12a-oktahidro-2H-pirrolo[3’,2’:3,4]pirido [2,l-i]indol-2-on, olvadáspontja 181-183 *C [(IVa), ahol R>H, kiindulási anyag 2-(2- pitTolil)-etil-amin]; b) (cisz)-ó-metil-1,43,9,10,11,12,12a-oktahidro- 2H-pirrolo[3’3’:3,4]pirido[2,l-i]indol-2-on, olvadáspontja 93-95 °C, [(IVa), ahol Rs-metilcsoport, kiindulási anyag 2-(2-pirrolil)-etil-amin]. 6. példa 1,9 g hisztamin-dihidrokloridhoz körülbelül 2 g trietil-amint adunk, a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a trietil-amin feleslegét csökkentett nyomáson való bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 50 ml etanolban feloldjuk és 1,9 g ciklohexanon-2- ecetsav-etil-észtert, valamint 5 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml éterrel mossuk és pH-9- ig lúgosítjuk 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyet ezután kétszer 150 ml metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, így (cisz)-l,43,9,10,ll,12, 12aoktahidro-2H,8H-imidazo[4’3,:3,4]pirido[2,l-i]indol -2-ont kapunk, melynek olvadáspontja 167-169 *C [(V)]. 7. példa 2,75 g 2-(l-pirrolil)-etil-amin, 5,1 g ciklohexanon- 2-ecetsav-etil-észter, 4 ml jégecetes ecetsav és 50 ml etanol keverékét egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az elegyet metilén-kloriddal exttaháljuk, az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot vékony réteg-kromatográfiával elválasztjuk, így (9b, 13 a-transz)-2H-1,43,10,11,12,13,13a-oktahidro -pirrolo[2 ’, 1’: 3,4]pirazino[2,1 -i]indol-2-ont (olvadáspont 69-71 *C) és az 1. példa szerinti megfelelő ciszvegyületet kapjuk. 8. példa 13 g 2-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil-imino]-ciklohexánecetsavnak 50 ml toluollal készített, kevert oldatához 10 ml jégecetet adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 6 órán át, majd lehűtjük és a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és jéghideg 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk, 5 *C-ra lehűtjük, miáltal megkapjuk a (9b,13a-cisz)-2H-l,43,10,ll,12,13,13a-oktahidro-pirrolo[2’,l ’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102-104 *C. Ez olyan (III) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyúrű cisz-helyzetű. A kiindulási anyagokat az alábbi módon állítjuk elő: a) 4,1 g 2-(l-pirrolil)-etil-amin és 7 g etil-ciklohexanon-2-acetátnak 100 ml etanollal készített oldatát keverjük szobahőmérsékleten 24 óráh'át Az oldatot vákuumban bepárolva megkapjuk az etil-2-[2-(lH-pirroll-il)-etil-imino]-ciklohexán-acetátot, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. b) 10 g etil-2-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil-imino]-ciklohexán- acetátnak 50 ml etanollal készített oldatához 100 ml 0,1 n vizes nátrium-hidoxidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, amíg kialakul egy homogén oldat. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
