203889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklikus laktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 889 B 2 alkiléncsoport; és n jelentése a fentiekben megadott, - például savszáraxnzékát kondenzáljuk valamely (IX) általános képletű aminnal, például valamilyen kondenzálószer, így diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A d) eljárás szerinti előnyös egylépéses kondenzációs reakciót például egy inert oldószerben, így toluolban vagy xilolban, a víz eltávolításával, vagy a refluxhőmérséklethez közeli hőmérsékleten hajtjuk végre, vagy valamilyen sav, így ecetsav jelenlétében, valamilyen inert oldószerben, így etanolban vagy toluolban kondenzálunk. A (IX) és (X) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomban jól ismert vegyületek, melyeket az irodalomból jól ismert eljárásokkal állíthatunk elő. Az e) eljárás szerinti redukciót az irodalomból jól ismert eljárásokkal hajthatjuk végre, amikor is egy keton-karbonil-csoportot a megfelelő CHj-csoporttá alakítunk, például Wolff-Kishner reakcióban. A (XI) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy például az n-1 esetén először valamilyen (IX) általános képletű vegyületet - ahol Hét’ és m jelentése a fentiekben megadott - egy (X) általános képletű vegyülettel - ahol n-0 és R« jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - kondenzáltatunk a d) eljárásban ismertetett reakciókörülmények között, ekkor egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet oxalil-kloriddal kondenzáltatunk a (XVII) általános képletű vegyület keletkezése közben - ahol Hét jelentére a fentiekben megadott, Re jelentére pedig rövidszénláncú alkilcsoport. Az olyan (XVII) általános képletű vegyület, ahol n-1, (XI) általános képletű dekarboxilezett termékké való átalakítását úgy hajthatjuk végre, hogy például magnézium-kloriddal kezeljük, dimetil-szulfoxidban. Az f) eljárás szerinti redukciót az irodalomból jól ismert eljárások szerint a kettős kötés redukciójával, például hidrogéngázzal, megfelelő katalizátor, így platina és valamilyen megfelelő oldószer, így ecetsav jelenlétében hajthatjuk végre. A (XII) általános képletű vegyületeket például az olyan (XI) általános képletű vegyületekből, ahol n-1, állíthatjuk elő a keton fűnkciós csoportnak a megfelelő alkohollá való szelektív redukciójával. A redukciót például katalitikus hidrogénezéssel, vagy valamilyen szelektív redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel hajthatjuk végre, a kapott alkoholt például tozil-kloriddal kezeljük piridinben és ezt a származékot például kollidinben, magasabb hőmérsékleten melegítjük. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül például a Hét helyén pirrolgyűrűt tartalmazó vegyületeket, ahol Rj jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, ahol Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az átalakítást az irodalomból jól ismert N-alkilezési módszerekkel hajthatjuk végre úgy, hogy a megfelelő rövidszénláncú alkil-alkoholnak egy megfelelő származékát, például bróm- vagy jódszármazékát kondenzáltatjuk valamilyen vízmentes bázis, így alkálifém-hidrid (például nátrium- vagy kálium-hidrid), valamilyen alkoxid (például nátrium-metoxid vagy -etoxid, kálium-terc-butoxid) vagy valamilyen alkálifém-amid (például lítium-diizopropil-amid) jelenlétében, inert oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban. Az előzőekben ismertetett reakciókat standard módszerekkel, oldószer jelenlétében vagy anélkül, előnyösen valamilyen inert oldószerben, katalizátorok, kondenzálószerek vagy más reagálószerek jelenlétében, és/vagy inert atmoszférában, alacsony hőmérsékleteken, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten (előnyösen az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén vagy ahhoz közeli hőmérsékleten), atmoszferikus vagy szuperatmoszferikus nyomáson hajthatjuk végre. Az előnyös oldószerek, katalizátorok és reakciókörülmények a találmány szerinti eljárásokat illusztráló példákban láthatók. A találmány oltalmi körébe tartoznak az ismertetett eljárások variánsai is, ahol valamely előállított intermedier terméket alkalmazunk kiindulási anyagként és a visszamaradó lépéseket végrehajtjuk, vagy ahol az eljárást bármely stádiumban megszakítjuk, vagy ahol a kiindulási anyagokat állítjuk elő az ismertetett reakciókörülmények alatt, vagy ahol a reakció komponenseit sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik formájában használjuk fel. A kiindulási anyagokat előnyösen olyan formában használjuk, amelyekkel az előnyös végtermékekhez jutunk. A kiindulási anyagoktól és módszerektől függően, az új vegyületeket a lehetséges egyik izomer formájában, vagy az izomerek keveréke formájában kaphatjuk meg, például, az aszimmetrikus szénatomok számától függőén kaphatunk tiszta optikai izomereket vagy racemátokat, vagy a diasztereomer race mátok keverékét. Az izomerek bármilyen keverékét az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságai alapján ismert módon szétválaszthatjuk a tiszta izomerekre, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátokat ismert módon rezolválva az optikai antipődokká alakíthatjuk, például királis kromatográfiával. A találmány oltalmi körébe eső racém bázistermékeket (amelyek egy imidazolgyűrűt tartalmaznak) optikai antipődjaikká rezolválhatjuk, például a d- vagy l-(tartarát, mandelát vagy kámforszulfonát)sók frakcionált kristályosításával. Előnyösen a két antipód közül az aktívabbat izoláljuk. A találmány szerinti eljárással előállított imidazolgyűrűs vegyületeket szabadbázis-formában vagy sóik formájában egyaránt előállíthatjuk. A szabadbázis-formában kapott vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk, előnyösen valamilyen gyógyászatiig alkalmazható savval való kezeléssel. A sóformában nyert vegyületeket a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk, például egy erősebb bázissal, így fém- vagy ammónium-hidroxidos vagy valamilyen bázisos sós, például alkálifém-hidroxidos vagy -karbonátos kezeléssel; vagy kationcserélős készítmény, vagy valamilyen alkilén-oxid, így propilén-oxid segítségével. Ezek a sók, vagy más sók, például a pikrátok használhatók a kapott bázisok tisztításához is; a bázisformában kapott vegyületeket sókká alakítjuk, a sókat elkülönítjük és a bázisformát felszabadítjuk a sókból. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
