203889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklikus laktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 889 B 2 A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állítjuk éld: a) valamely (VI) általános képletű vegyületet - ahol Hét’ jelentése a fenti piirolil- vagy imidazolilgyök; m, n jelentése az előzőekben megadott - vagy aktív észter származékát ciklizáljuk; vagy b) valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol Hét’, m, n jelentése a fenti - ciklizálunk; c) valamely (VIH) általános képletű vegyületet - ahol R» és R* jelentése rövidszánláncú alkilcsoport vagy R, és Rb jelentése együtt rövidszánláncú alkiléncsoport; Hét’, m és n jelentése a fenti - savas kezeléssel ciklizálunk; vagy d) valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol Hét’ és m jelentése a fenti - ahol n jelentése a fenti; valamely (X) általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fenti, Re jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - kezeljük és a kapott terméket in situ egy vízmentes savval kezeljük; vagy e) valamely (XI) általános képletű vegyület - ahol Hét, m, n jelentése a fentiekben megadott - funkcióját redukáljuk; vagy f) olyan (I) képletű vegyület előállítására, ahol m-2 és n-1, a megfeleld (XII) általános képletű vegyületben - ahol Hét, m jelentése a fenti - telítjük a kettős kötést. Kívánt esetben, egy kapott (I) képletű vegyületet, amelynél Rs jelntése hidrogénatom, alkilezünk és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakíthatjuk vagy egy kapott sóból a szabad vegyületet felszabadíthatjuk vagy a sót másik sóvá alakíthatjuk. A kiindulási anyagokban és az eljárások során kapott intermedierekben funkciós csoportok, így karboxil-, amino- (beleértve a gyűrűs -NH-csoportot) és hidroxilcsoportok vannak, amelyeket adott esetben bármely, a preparatív szerves kémiában szokásosan használt védőcsoporttal védhetünk. A védett karboxil-, aminő- és hidroxilcsoportokat azután enyhe reakciókörülmények között a molekula roncsolódása vagy bármely mellékreakció elkerülésével szabad karboxil-, amino- és hidroxilcsoportokká alakíthatjuk. A védőcsoportok szerepe az, hogy a funkciós csoportokat megvédjék a nem kívánt mellékreakcióktól. A védőcsoport szükségességét és milyenségét a szakember határozza meg, és ez függ a védendő funkciós csoport természetétől, valamint a funkciós csoportot tartalmazó molekula szerkezetétől és stabilitásától. Jól ismert védőcsoportokat, felvitelüket és eltávolításukat írják le például az alábbi irodalmak: J. F. W. McOmie, ’’Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973, T. W. Greene, ’’Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1984. Az imidazolilgyűrű nitrogénatomjának megfelelő védőcsoportjai a tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoportok, például a trimetil-szilil-csoport; a rövidszánláncú alkanoilcsoportok, például az acetilcsoport; a di(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoportok, például a dimetil-karbamoil-csoport; vagy a triaril-metil-csoportok, például a trifenil-metil-csoport. A találmány oltalmi körébe tartozó reakcióképes észterszármazékok irodalomból jól ismert észterek, például rővidszénláncú alkil-észterek és ciano-metilészterek lehetnek. Reakcióképes észterezett hidroxilcsoport olyan lehasadócsoport lehet, amely a hidroxilcsoportnak valamilyen erős savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, vagy kénsavval; vagy valamilyen erős szerves savval, például alifás vagy aromás szulfonsavval, így metánszulfonsavval, 4-metil-fenil-szulfonsavval vagy 4-bróm-fenil-szulfonsavval való észterezésével keletkezik. Ezek a reakcióképes észterezett hidroxilcsoportok a következők lehetnek: halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alifásán, illetőleg aromásán szubsztituált szulfonil-oxi-, például metánszulfonil-oxi-, fenilszulfonil-oxi- vagy 4- metil-fenil-szulfonil-oxi(tozil-oxi)-csoportok. Az a) eljárás szerinti ciklizációt adott esetben valamilyen vízmentes sav, így jégecet vagy polifoszforsav jelenlétében, valamilyen inert oldószerben, így etanolban, toluolban vagy xilolban, előnyösen emelt hőmérsékleten, körülbelül 60-175 'C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen in situ állítjuk elő oly módon, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott - valamely (X) általános képletű vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, R« jelentése előnyösen rővidszénláncú alkilcsoport - kondenzáltunk egy inert oldószerben, így például toluolban, s a vizet egyidejűleg eltávolítjuk a reakcióelegyből. A b) eljárás szerinti ciklizációt lényegében az a) eljárásnál ismertetettek szerint hajtjuk végre. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen in situ állítjuk elő úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületnek, például rővidszénláncú alkil-észterét melegítjük inert oldószerben, például toluolban. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet - ahol Hét’ és m jelentése az előzőekben megadott és X jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, így halogénatom - valamely (XIV) általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fentiekben megadott - kondenzáltunk. A (XIV) általános képletű kiindulási anyagokat in situ állíthatjuk elő például úgy, hogy valamely (X) általános képletű észtert ammóniával vagy annak valamilyen sójával kondenzáltatunk és a keletkezett vizet például azeotropos desztillációval eltávolítjuk a rendszerből. A c) eljárás szerinti ciklizációt úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet egy savval, például foszforsavval vagy polifoszforsavval kezelünk toluolban, megemelt hőmérsékleten. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) általános képletű vegyület - ahol R4 és Rb jelentése rővidszénláncú alkilcsoport vagy R, és Rb jelentése együtt rővidszénláncú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
