203888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 888 B 2 tunk végre dietil-éterrel. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük és szárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton. Az extrahált anyagot elválasztjuk szűréssel. Az oldószer kidesztillálását követően 3,9 g halványsáiga anyag formájában kaptuk meg a kívánt vegyületet. A hozam 88%-os, az olvadáspont 174-175 °C. 1 le lépés: {4-(4’-fluor-fenil)-l,3-dimetil-6-( 1'-metil•etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-karboxaldehid - a (V-l) számjelzésű vegyillet - előállítása Szobahőmérsékleten 50 ml száraz diklór-metánban szuszpendálunk 4,2 g (19 mmól) piridinium-klór-kromátot, 0,69 g vízmentes nátrium-acetátot és 3,8 g (12 mmól) (VI—1) vegyületet. A reakcióelegyet egy óra hosszat kevertetjük, majd hozzáadunk 100 ml dietil-étert. Az elegy kevertetését óvatosan folytatjuk, majd átszűrjük az elegyet vákuum alkalmazása mellett Celite-rétegen. Az extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot pedig kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagéllel töltött oszlopon. Eluálószerként kloroformot használunk. Ilyen módon 2,9 g (78%) hozammal kaptuk meg a kívánt vegyületet, kissé sárga anyag formájában. Az anyag olvadáspontja 144-146 °C. I/dés He lépés: (E)-3-{4’-(4”-fluor-fenil)-V J’-dimetil-6’-(1 ” -metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’ - -il}-propénaldehid - a (III-l) vegyidet - előállítása lld lépés: 14,5 g (40 mmól) cisz-l-etoxi-2-tri(n-butil-sztannil)etilént feloldunk 50 ml száraz tetrahidrofuránban, majd az oldatot nitrogénatmoszférában lehűtjük -78 °C-ra. Az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 26 ml (40 mmól) 15 t%-os n-butil-lítium-n-hexán-oldatot. Az elegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd cseppenként beadagolunk 20 ml száraz tetrahidrofuránban feloldva 2,5 g (8 mmól) (V-l) vegyületet. A reakcióelegyet - 78°C-on kevertetjük egy óra hosszat, majd a reakció megállítása céljából - 26 ml telített ammónium-kloridoldatot adagolunk be. A szerves fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot megosztjuk n-hexán és acetonitril között. Az acetonitriles réteget vákuumban desztillálva jutunk a gyakorlatilag tiszta (TV-1) vegyülethez. He lépés: Az 1/d lépésben kapott (IV—1) vegyületet feloldjuk 70 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 20 ml vizet és 3 g p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet óvatosan semlegesítjük vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd dietil-éter beadagolásával néhány extrakciós műveletet végzünk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk vákuumban. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagéllel töltött oszlopon. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon sárga anyag formájában kaptuk meg a kívánt vegyületet 2,2 g (79%-os hozam) mennyiségben. Az anyag olvadáspontja: 133-134 *C. I If lépés: (E)-7-{4’-(4" -fluor-fenil)-l ’ -dimetil-6'-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’ -il}-5- -hidroxi-3-oxo-hept-6-én-sav-etil-észter - a (II-l) vegyidet - előállítása 1,25 g 60 t%-os nátrium-hidridet száraz petroléterrel mosunk, megszárítunk nitrogénáramban, majd szuszpendáljuk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A szuszpenziót lehűtjük -15 ‘C-ra nitrogénatmoszférában, majd beadagolunk cseppenként 3,9 ml (30 mmól) etil-aceto-acetátot. Az elegyet 15 percen át kevertetjük, majd cseppenként hozzáadunk az elegyhez 20 ml (30 mmól) 15 t%-os n-butil-lítium-n-hexán-oldatot és 30 percen át kevertetünk. Száraz tetrahidrofuránban feloldunk 2,1 g (6,1 mmól) (m-1) vegyületet, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk az előző bekezdés szerinti elegyhez és 1 órán keresztül kevertetjük az anyagot, majd -15 eC-on hozzáadunk 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot és háromszor extraháljuk az elegyet dietil-éterrel. Az éteres oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagéllel töltött oszlopon. Eluálószerként etilacetát és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 2,5 g mennyiségben, fehér anyag formájában kaptuk meg a kívánt terméket, 89%-os hozammal. Az anyag olvadáspontja 95-98 °C. II g lépés: 1. redukciós módszer: (E)-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-l’,3’-dimetil-6’-(l"-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-3 ő-dihidroxi-hept-6-én-sav-etil-észter - az (1-1-1) vegyidet - előállítása A (II—1) vegyületből feloldunk 2,32 g-ot (4,96 mmólt) 20 ml etanolban nitrogénatmoszférában és a kapott oldatot 0 'C-ra hűtjük, majd beadagolunk 740 mg (20 mmól) nátrium-bór-hidridet és a kapott elegyet egy órán keresztül kevertetjük, majd óvatosan semlegesítjük 10 t%-os vizes sósavoldat hozzáadásával. Az elegyet ezután háromszor extraháljuk dietil-éterrel. A dietil-éteres oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton (vízmentes) szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott olajszerű anyagot kromatográfiás módszerrel tisztítottuk szilikagéllel töltött oszlopon. Eluálószerként etanol és kloroform 3:97 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. Ilyen módon színtelen, viszkózus, olajszerű anyagként kaptuk meg tiszta formában a kívánt vegyületet 1,81 g mennyiségben (78%-os hozam). NMR (5 ppm CDCb-ban): 1,28 (t, J-8 Hz, 3H), 1,32 (d, J-8 Hz, 6H), 1,4-1,8 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 3H), 2,9-3,8 (m, 2H), 3,42 (heptalett, J-8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,1-4,6 (m, 4H), 5,1-5,5 (m, 1H), 6,4-6,7 (m, 1H), 6,9-7,3 (m, 4H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
