203888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 888 B 2 2. redukciós módszer: (E)-7-{6,-ciklopropil-4,-(4’’-fluor-fenil)-! ’ -metil-3’ -fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-3j-dihidroxi-hept6-én-sav-etil-észter - az (1-1-14) vegyidet - előállítása 200 ml mennyiségű és mintegy 0,15 mól/1 tömény- 5 ségű dietil-éteres cink-bór-hidrid-oldatot nitrogénatmoszférában kevertetünk, miközben -70 *C-ra hűtjük. Feloldunk 3,75 g (7,12* 10-3 mól) (D-14) vegyületet 40 ml vízmentes dietil-éterben, majd az így kapott oldatot fokozatosan, a reaktor fala mentén hozzáadjuk 10 az előző bekezdés szerinti oldathoz. A kapott reakcióelegyet 6 óra hosszat kevertetjük -70 *C-on, majd - miután meggyőződünk vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal arról, hogy a kiindulási anyag gyakorlatilag eltűnt - a reakció befejezése céljából beadagolunk 15 először 40 ml metanolt, majd 100 ml vizet -70 *C-on. A reakcióelegyhez dietil-étert, majd - a pH-érték 4-esre állításához - hígított ecetsavat adagolunk be és elvégezzük az extrahálást dietil-éterrel. A dietil-éteres réteget addig mossuk vízzel, amíg 20 semlegessé nem válik, majd a mosást telített, vizes nátrium-klorid-oldattal folytatjuk. A dietil-éteres réteget megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton, majd elpárologtatjuk egy evaporátorban az oldószert. A maradékot kromatografálással tisztítjuk szilikagél- 25 lel töltött oszlopon. Eluálószeiként benzol és etil-acetát elegyét használjuk. Ilyen módon 3,09 g (82,0%) mennyiségben kaptuk meg kissé sárga színű por formájában a kívánt vegyületet. 2. példa (E)-7-{4'-(4" -fluor-feniiyi ’ -dimetil-6’ -(1 ” -metil-etil)-pira7jolo[3,4-b]piridin-5’-il}-3£-dihidroxi-hept-6-én-sav-nátriumsó - (1-5-1) vegyidet - előállítása A (I—1—1) vegyületből 200 mg-ot (0,43 mmólt) feloldunk 2 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk cseppenként 0,85 ml 0,5 normál vizes nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy óra hosszat, majd vákuumban ledesztilláljuk az etanolt. A maradékhoz hozzáadunk 2 ml vizet és ezután dietil-éteres extrahálást alkalmazunk. A vizes réteg liofilizálásával 180 mg higroszkópos, kissé sárga por formájában kapjuk meg a kívánt anyagot, amely bomlás közben olvad meg 258-264 *C-on. A hozam 91%-os. Az 1/a műveletnél leírtak szerint eljárva állítottuk elő a (VÜ-2)-(Vn-18) vegyületeket, amelyekre vonatkozóan fizikai tulajdonságokat adunk meg a IV. táblázatban. IV. táblázat Vegyület R1 R2 R3 R5 R21 Op.CC) VH-2 Me 1-Ph 4-F i-Pr Et 84-89 VII-3 Me 2-Ph 4-F i-Pr Et 90-94 VH-4 Ph 1-Me 4-F i-Pr Et olaj VII-5 Me 1-Me 4-F c-Pr Me 121-123 VII-6 H 1-Ph 4-F i-Pr Et 96-98 VII-7 Me 1-t-Bu 4-F i-Pr Et 88-91 VII-8 H 1-Et 4-F i-Pr Et olajszerű VII-9 c-Pr 1-Me 4-F i-Pr Et 105-107 VII-10 Me 1-Ph -CH2 4-F i-Pr Et 84-86 vn-ii 4-Cl-Ph 1-Me 4-F i-Pr Et 138-141 VH-12 c-Pr 1-Ph 4-F i-Pr Et 156-158 VII-13 Me l-(4-Me-0-Ph) 4-F i-Pr Et 116-118 VII-14 Ph 1-Me 4-F c-Pr Me 141-143 VII—15 Me 1-t-Bu 4-F c-Pr Me 147-148 VII-16 c-Pr 1-t-Bu 4-F c-Pr Me 115-120 VII-17 Ph 1-t-Bu 4-F c-Pr Me 182-185 VII-18 Me l-(2-piridil) 4-F c-Pr Me 120-125 11
