203888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 888 B 2 xil-borán, t-hexil-borán, 9-bór-biciklo[3.3.1]no nán, diizopinokamfenil-borán vagy lítium-tri(szek-butil)bór-hidrid felhasználásával. Ezt a reakciót le lehet játszatni a következő oldószerek valamelyikében: szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, 1-4 szénatomos alkoholok, éterek, valamint ezeknek az oldószereknek az elegyek A reagáltatás során -100-50 °C hőmérsékletet, célszerűen -78-30 ‘C hőmérsékletet alkalmazunk. Ezenkívül - amint ezt a J. Amer. Chem. Soc., 105, 593 (1983) szakirodalmi helyen ismertették - valamilyen trialkil-boránt - például tri(n-butil)-boránt vagy trietil-boránt - lehet alkalmazni alacsony hőmérsékleten. Továbbá, a biológiailag nagyobb aktivitással rendelkező eritro-formát előnyösen alkoxi-dialkil-boránok- például metoxi-dietil-borán vagy etoxi-dietil-borán - és nátrium-bór-hidrid alkalmazásával lehet előállítani. Ezt a reakciót le lehet játszatni 1-4 szénatomos alkoholt és tetrahidrofiiránt tartalmazó oldószerelegyben -80-(-50) °C hőmérsékleten, célszerűen -72—(-68) ‘C hőmérsékleten [Tetrahedron Letters, 28,155 (1987)]. Az észtert a G lépésben hidrolizáljuk. A hidrolizálást végre lehet hajtani ekvimoláris mennyiségű bázis - célszerűen kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid - alkalmazásával 10-25 'C-on egy olyan oldószerelegyben, amely vizet és metanolt vagy vizet és etanolt tartalmaz. Az így előállított szabad savat megfelelő bázissal sóvá lehet alakítani. A H lépésben (1-3) általános képletű mevalolaktont állítunk elő a (1-2) általános képletű szabad hidroxikarbonsav dehidratálásával. A dehidratálást benzolban vagy toluolban lehet végrehajtani visszafolyatás melletti forralással és a keletkező víznek az eltávolításával például olyan módon, hogy megfelelő dehidratálószert- például molekulaszűrőt - adagolunk be. A dehidratálást végre lehet hajtani száraz metilénkloridban is, valamilyen laktonképző szer - például karbodiimid, célszerűen vízben oldható karbodiimid, például N-ciklohexil-N’-[2’-(metil-morfolinium)-etil]karbodiimid-p-toluolszulfonát - alkalmazásával, 10- 35 'C-os szobahőmérsékleten, célszerűen 20 és 25 *C között. A K lépésben alfa-béta-telítetlenséget tartalmazó karbonsav-észtert állítottunk elő az úgynevezett Horner-Wittig-reakció útján, alkoxi-karbonil-metil-foszfonát alkalmazásával. A reakció lejátszatásához bázisként száraz tetrahidrofuránban nátrium-hidridet vagy kálium-tercier-butoxidot alkalmazunk -30-0 *C hőmérsékleten, célszerűen -20—(-15) 'C hőmérsékleten. Az L lépésben az alfa,béta-telítetlenséget tartalmazó karbonsav-észtert allil-alkohol-származékká redukáljuk. Ezt a reakciót le lehet játszatni oldószerben - például száraz tetrahidrofuránban vagy toluolban - különböző fém-hidridek - célszerűen diizobutil-alumínium-hidrid - alkalmazásával, -10-10 ‘C hőmérsékleten, célszerűen -10-0 °C hőmérsékleten. Az M lépésben az allil-alkohol-származékot enallá oxidáljuk. Az oxidálást el lehet végezni különböző oxidálószerekkel, elsősorban aktivált mangán-dioxiddal valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonban, dietil-éterben vagy etil-acetátban, 0- 100 *C hőmérsékleten - célszerűen 15-50 ‘C-on, illetőleg Swem-oxidáció útján, oxalil-klorid, dimetil-szulfoxid és valamilyen tercier amin - például trietil-amin - alkalmazásával. — A P lépésben egy (VIII) általános képletű észtert hidrolizálunk. A hidrolizálást végre lehet hajtani különböző, savas vagy lúgos körülmények között. Célszerűen olyan módszert alkalmazunk, amely szerint melegítjük vagy forrás közben visszafolyatjuk a reakcióelegyet, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk víz és etil-alkohol vagy víz és etilénglikol elegyében. Abban az esetben, ha visszafolyatás mellett forraljuk a reakcióelegyet, nátrium-etoxidot alkalmazunk etil-alkoholban; illetve abban az esetben, ha a hidrolizálást trifluor-ecetsav alkalmazásával hajtjuk végre 0-70 *C-os reakcióhőmérsékletet alkalmazunk. Az S lépésben a szabad savból savkloridot állítunk elő tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával valamilyen oldószerben, így benzolban, tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban 0-80 ‘C hőmérsékleten. Az így előállított, (XIV) általános képletű savkloridot fel lehet használni a következő lépésben tisztítás nélkül; vagyis mindössze az oldószert kell eltávolítani. A T lépésben az előállított savkloridot primer alkohollá redukáljuk. Ezt a redukálást különböző fém-hidridekkel lehet végrehajtani olyan hőmérsékletintervallumban, hogy a többi funkciós csoport ne károsodjék. Például a redukciót végre lehet hajtani lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával valamilyen oldószerben - például dietil-éterben - 0-36 ‘C hőmérsékleten, nátrium-bór-hidrid alkalmazásával valamilyen éterkötést tartalmazó oldószerben, így dioxánban, mintegy 0-100 ”C hőmérsékleten, nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-alumínium-hidrid alkalmazásával valamilyen aromás oldószerben - így benzolban, toluolban vagy xilolban - 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen 25-80 °C-on, illetve diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy metilén-kloridban -20-20 °C-on, célszerűen -10-10 °C-os hőmérsékleten. Az I. táblázatban a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek speciális példáiként (1-2) általános képletű vegyületeket szerepeltetünk olyan vegyületekkel együtt, amelyek a későbbiekben közölt példákban lesznek definiálva. Az I. táblázatban - az (1-2) általános képletű vegyületeken kívül - szerepelnek még (I— 1), (1-3) és (1-4) általános képletű vegyületek - ezekben a képletekben R'-R5 szubsztituenseknek ugyanaz a jelentésük, mint az (1-2) képletben -, továbbá (1-5) általános képletű vegyületek, amelyek megfelelnek az (1-2) általános képletű vegyületek sóinak. Az I. táblázatban és leírásunk következő részében a rövidítések jelentése a következő: i - izo, szék - szekunder, t - tercier, c - ciklo, Me - metilcsoport, Et - etilcsoport, Pr - propilcsoport, Bu - butilcsoport, Pent - pentilcsoport, Hex - hexilcsoport és Ph - fenilcsoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
