203888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 888 B 2 j) (E)-3,5-dihidroxi-7-{3’,6’-diciklopropil-4’-(4’’-fluor-fenil)-r-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. k) (E)-3^-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenll)-r-metil-6’ -(1 ”-metil-etil)-3 ’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’ - -il}-hept-6-én-sav. l) (E)-3,5-dihidroxi-7-{6’-cikJopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-1 ’-metil-3’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav. m) (E)-3,5-dihidroxi-7-{3’-(4”-klór-fenil)-4’-(4”-fluor-fenil)-1 ’-metil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4- -b]piridin-5 ’-il >-hept-6-én-sav. n) (E)-3 ,5-dihidroxi-7- {3’-(4”-klór-fenil)-6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-1 ’-metil-pirazolo[3,4- -b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav. o) (E)-3,5-dihidroxi-7-{r-etil-4*-(4”-fluor-fenil)-6’-(1 ’’-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav. p) (E)-3,5-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-l’-etil-4’-(4”-fluor-fenil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5'-il}-hept-6-én-sav. q) (E)-3^-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenü)-6’-(l”-metil-etil)-1 ’ -fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’ -il }-hept-6-én-sav. r) (E)-3,5-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-1 ’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il }-hept-6-én-sav. s) (E)-3,5-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-6’-{l ’-metil-etil)-1 ’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. t) (E)-3^-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-r-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. u) (E)-3,5-dihidroxi-7- {3 ’-ciklopropil-4’ -(4”-fluor-fenil)-6’-(l”-metil-etil)-r-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’ -il }-hept-6-én-sav. v) (E)-3,5 -dihidroxi-7- {3 ’ ,6 ’-diciklopropil-4 ’-(4”-fluor-fenil)-r-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. w) (E)-3,5-dihidroxi-7-{l’-t-butil-3’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. x) (E)-3,5-dihidroxi-7-{r-t-butil-3’,6’-diciklopropil-4’-(4”-fluor-metil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. y) (E)-3,5-dihidroxi-7-<r-t-butil-4’-(4”-fluor-fenil)-6’-(l”-metil-etil)-3’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. z) (E)-3,5-dihidroxi-7-{l’-t-butil-6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. Az (I) általános képletű mevalonsavszármazékokat az 1-4. reakcióvázlatok szerint lehet előállítani. Emellett a (X) általános képletű köztitennék előállítható a J. Prakt. Chem., 79, 1. (1909) közleményben ismertetett módon, továbbá 3,3-diklór-akrilnitrilből [J. Org. Chem., 34, 3410 (1969), valamint J. Org. Chem., 36, 3386 (1971)], mint kiindulási anyagból a J. Org. Chem., 35, 828 (1970) szakirodalmi helyen található módszerrel előállított ciano-keténen keresztül. A (VII) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani a (X) általános képletű vegyületekből [Chem. Pharm. Bull., 35,3235 (1987)]. A (III) általános képletű enálokat is elő lehet állítani az 5. reakcióvázlat szerinti K, L és M lépéseknek megfelelő módon. A (VI) általános képletű primer alkoholokat is elő lehet állítani a 6. reakcióvázlat szerinti P, S és T lépéseknek megfelelő módon. Az 1-6. reakcióvázlaton levő R1, R2, R3, R5 és R12 jelentése a már megadott, az (I) általános képlettel kapcsolatban, R21 és R22 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport vagy n-butilcsoport. A 2. reakcióvázlat A lépésében az észter redukálásával primer alkohol keletkezik. Ezt a redukálást végre lehet hajtani különböző fém-hidridek - célszerűen diizobutil-alumínium-hidrid - felhasználásával valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, tokióiban, illetve metilén-kloridban -20-20 "C hőmérsékleten, célszerűen -10-10 *C-on. A B lépésben a primer alkohol oxidálásával aldehid keletkezik. Az oxidálást különböző oxidálószerekkel - célszerűen - piridinium-klór-kromáttal lehet végrehajtani metilén-kloridban, 0-25 *C-on, illetve oxalil-klorid, dimetil-szulfoxid és tercier amin - például trietilamin - felhasználásával (Swem-oxidálás) vagy kén-trioxid-piridin-komplex felhasználásával. A C lépésben 3-etoxi-l-hidroxi-2-propén-száimazékot szintetizálunk. Ezt a származékot elő lehet állítani (V) általános képletű vegyület és egy lítiumvegyület reagáltatásával. A lítiumvegyületet úgy készítettük el előzetesen, hogy cisz-l-etoxi-2-[tri(n-butil)-sztannil]etilént butil-lítiummal reagáltattunk tetrahidrofuránban. Ami a reakcióhőmérsékletet illeti, célszerű alacsony hőmérsékleten, -60—(-78) "C-on dolgozni. A D lépésben enal keletkezik savas hidrolízis útján. Savas katalizátorként célszerű alkalmazni p-toluolszulfonsavat, sósavat vagy kénsavat A reakciót le lehet játszatni oldószerelegyben - víz és tetrahidrofiirán vagy etanol elegyében - 10-25 "C-on. A C lépésben előállított 3 -etoxi-1 -hidroxi-2-propén-származékot fel lehet használni a D lépésben tisztítás nélkül, például egyszerűen az egyidejűleg keletkező tetra(n-butil)-ón eltávolításával. Az E lépésben kettős anionaddíció játszódik le a (Hl) általános képletű enal és valamilyen aceto-acetát között. Az addíciós reakció jó eredménnyel lejátszatható, ha tetrahidrofuránban, -78-0 ’C-os hőmérsékleten - célszerűen -30—(-10) "C-os hőmérsékleten bázisként nátrium-hidridet és n-butil-lltiumot használunk. Az F lépésben végbemegy - különböző redukálószerek alkalmazása mellett - a (II) általános képletű ketokarboxilát redukálása. Ennek során a karbonilcsoport redukálásával (I) általános képletű dihidroxi-karboxilátot állítunk elő például nátrium-bór-hidrid, nátrium-cianobór-hidrid, cink-bór-hidrid, diizoamil-borán, diborán, t-butil-amino-borán, piridin-borán-komplex, diciklohe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
