203888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 888 B

2

1.9- 2,1 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H),

4.1- 4,2 (m, 1H), 5,52 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H),

6,38 (d, J-17 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H)

PNMR, vegyület: (1-5-16) (CDCb) 8 ppm:

0.4-0,7 (m, 4H), 0,9-1,2 (m, 4H), 1,3-1,7 (m, 2H), 1,68 (s, 9H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 1H),

2,4-2,5 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,1-4,2 (m, 1H), 5,52 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,40 (d, J-17 Hz, 1H),

7.2- 7,4 (m, 4H)

PNMR, vegyület (1-5-17) (CDCI3) 8 ppm;

1.0- 1,2 (m, 4H), 1,3-1,8 (m, 2H), 1,80 (s, 9H),

1.9- 2,1 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H),

4.1- 4,2 (m, 1H), 5,51 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,42 (d, J-17 Hz, 1H), 6,8-7,2 (m, 9H)

3. példa

(E)-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-l' ,3’ -dimetil-6' -(1 "-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav - a (1-2-1) vegyület - előállítása

0,25 g (0,53 mmól) (I—1—1) vegyületet feloldunk 3 ml etanolban, majd az oldathoz cseppenként hozzáadunk

1,06 ml 0,5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az etanolt eltávolítjuk desztilláciő útján vákuumban, majd a 5 maradékhoz hozzáadunk 3 ml desztillált vizet Az oldatot mossuk dietil-éterrel. A vizes réteget óvatosan semlegesítjük 1 t%-os sósavoldattal, majd extraháljuk dietil- éterrel. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepárolva megkapjuk a kí- 10 vánt vegyületet 0,21 g mennyiségben, amely 90%-os hozamnak felel meg.

PNMR (DMSO-d6) 8 ppm:

1,29 (d, J-7 Hz, 6H), 1,83 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H),

2,4-2,6 (m, 1H), 3,0-3,6 (m, 4H), 3,96 (s, 3H),

15 4,3-4,8 (m, 2H), 5,2-5,6 (m, 1H), 6,3-6,6 (m, 1H),

7,2-7,4 (m, 4H), 11,5-12,0 (bs, 1H)

A 3. példában leírt módon állítjuk elő az (1-1-5) kiindulási vegyületból az (1-2-5) vegyületet is, amelynek fizikai jellemzőit az alábbi XI. táblázat szemlélteti:

XI. táblázat

OH COzH

Vegyület

R1

R2

R3

R4 5

1-2-5

Me

1-Me

4_F

c-Pr

H-NMR (DMSO-dé) 8 ppm:

0,8-1,1 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 2H), 1,89 (s, 3H),

2,1-2,6 (m, 1H),

3.0- 3,8 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,3-1,6 (m, 1H),

5,3-5,7 (m, 1H),

6.1- 6,8 (m, 1H), 6,9-7,3 (m, 1H)

4. példa

(E)-transz-6-(2 ’-{4 "-(4'” -fluor-fenil)-l ” ,3” - -dimetil-6" -(1’”- metil-etil)-pirazolo[3,4-b]-piridin-5"-il}-etenil)-4-hidroxi-3,4J,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on - a (1-3-1) vegyület - előállítása Feloldunk 130 mg (0,29 mmól) (1-2-1) vegyületet 6 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 125 mg (0,29 mmól) N-ciklohexil-N’-(2’-metil-morfolino-etil)-karbodiimid-p-toluolszulfonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük két óra hosszat, majd - az oldószer eltávolítása céljából -vákuumban szárazra pároljuk. A maradék, olajszenl anyagot szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiás mód- 45 szerrel tisztítjuk, eluálószeiként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk.

A kívánt vegyületet színtelen, viszkózus, olajszenl anyagként kapjuk meg, 48 mg mennyiségben (39%-os hozammal).

50 PNMR (CDCb) 8 ppm

1,33 (d, J-6,8 Hz, 6H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,68 (dd, J-18 Hz, J-5 Hz, 1H), 3,39 (heptalett, J-6,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 1H), 5,1-5,2 (m, 1H),

55 5,31 (dd, J—16 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,61 (dd, J-16 Hz,

J-1,5 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H)

A 4. példában leírt módon állítjuk eló az alábbi XII. táblázatban felsorolt (1-3) általános képletií vegyületeket is, amelyek fizikai jellemzőit szintén a XII. táblá- 60 zatban foglaltuk össze.

17