203888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 888 B 2 XII. táblázat Vegyület Rl R2 R3 R5 Op. *C 1-3-5 Me 1-Me 4-F c-Pr 122-127 1-3-7 Me 1-t-Bu 4-F i-Pr-1-3-15 Me 1-t-Bu 4-F c-Pr 181-184 1-3-17 Ph 1-t-Bu 4-F c-Pr 173-175 Az 1-3-7 vegyület fizikai jellemzői: H-NMR (DMSO-dí) 8 pprm 1,32 (d, J-7 Hz, 6H), 1,43-1,51 (m, 1H), 1,65-1,70 25 (m, 1H), 1,76 (s, 9H), 1,84 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,71 (dd, J-18 Hz, J-5 Hz, 1H), 3,41 (heptalett, J-7 Hz, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H), 5,15- 5,21 (m, 1H), 5,58 (dd, J-16 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J—16 Hz, J-l Hz, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H) 30 5. példa 6-ciklopropil-4-(4 ’ -fluor-fenil)-5-(hidroxi-metil)-3- -metil-I-(2’ -piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin - (VI-18) vegyület - előállítása (P,S és T lépések) 35 A (VII-18) vegyületből 5,04 g-ot (1,25* 10-2 mólt) feloldunk 50 ml etilénglikolban, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 15 ml (1.5-10-2 mól) 1 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott oldatot három napon keresztül kevertetjük 40 220 °C-on. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással meggyőződünk a kiindulási anyag eltűnéséről, majd a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra. A reakcióelegyhez hozzáadtunk vizes nátrium-klorid-oldatot és hígított sósavoldatot, hogy a pH-értéket 45 2-re állítsuk be, majd kloroformos extrahálást alkalmazunk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után színtelen, porszerű kristályokat kapunk, amelyeket óvatosan mosunk n-hexánnaí. 50 Ilyen módon 4,60 g mennyiségben (94,8%-os hozam) kaptuk meg a (XIII-18) vegyületet, amelynek az olvadáspontja 235-245 'C. A (XIII-18) vegyületből 4,24 g-ot (1,09*10‘2 mólt) szuszpendálunk 90 ml vízmentes benzolban. A szusz- 55 penzióhoz hozzáadunk 6,92 g (5,45* 10‘2 mól) oxalilkloridot, majd az elegyet felmelegítés után 60 °C-on kevertetjük. Négy óra eltelte után további 3 g oxalilkloridot adagolunk be, majd folytatjuk a melegítést és a keverést 4 óra hosszat. Vékonyréteg-kromatográfiás 60 vizsgálattal meggyőződünk arról, hogy nincs már jelen kiindulási vegyület a reakcióelegyben, majd az oldószert bepárlóberendezésben ledesztillálva kissé sárga porként kapjuk meg a (XTV-18) vegyületet, amelyet feloldunk 90 ml vízmentes dietil-éterben, tisztítás nélkül. Az oldathoz hozzáadunk 0,78 g (2,06* 10'2 mól) lítium-alumínium-hidridet, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal meggyőződünk arról, hogy már nincs kiindulási vegyület a reakcióelegyben, majd - a reakció befejezése céljából - kloroformot, jeget és vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk be. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos réteget hígított, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-kloridon szárítjuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, az így kapott maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagéllel töltött oszlopon, eluálőszerként benzol és etil-acetát elegyét alkalmazva. Ilyen módon 3,27 g mennyiségben kaptuk meg a kívánt (VI-18) vegyületet, enyhén sárga por alakjában, amelynek az olvadáspontja 75-82 'C. A hozam 80,2%os volt a (Xm-18) vegyületre számolva. 1. kiszerelési példa: Tabletták készítése (1-5-1) vegyület 1,0 g Laktóz 5,0 g Kristályos cellulőzpor 8,0 g Gabonakeményítő 3,0 g Hidroxi-propil-cellulóz 1,0 g Karboxi-metil-cellulóz-Ca 1,5 g Magnézium-sztearát 0,5 g Összesen: 20,0 g A táblázatosán felsorolt komponenseket valamilyen hagyományosan alkalmazott módon összekeverjük, majd ezt követően 100 db tablettát állítunk elő, amelyek mindegyike 10 mg-ot tartalmaz a hatóanyagból. 18
