203888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 888 B 2 A találmány tárgya eljárás új, pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok, mégpedig 3,5-dihidroxi-7-(4’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il)-hept-6- -én-savak, sóik, észtereik és laktonjaik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az előállított új vegyületek elsősorban érelmeszesedés ellen alkalmazhatók és gátolják a lipidszint, továbbá a lipoproteinszint kóros megnövekedését a vérplazmában. Ismeretes, hogy néhány fermentációs anyagcseretermék, így a kompaktin, a CS-514, a mevinolin, továbbá ezeknek a félig szintetikus és teljesen szintetikus származékai gátolják a HMG-CoA-reduktáznak, vagyis a koleszterin bioszintézisében korlátozó - sebességcsökkentő - szerepet játszó enzimnek a működését [A. Endo: J. Med. Chem., 28, (4), 401 (1985)]. A CS-514-ről és a mevinolinról a klinikai gyakorlatban bebizonyosodott, hogy potenciálisan alkalmasak a lipoproteinszint kóros megnövekedésének a megakadályozására, valamint a szívkoszorúerek megbetegedéseinek (arterioszklerózis, ateroszklerózis) megelőzésére vagy kezelésére (IX. Int. Symp, Drugs Affect. Lipid Metab., 1986, 30., 31. és 66. oldalak). Meg kell azonban említenünk, hogy a teljesen szintetizált származékokra - elsősorban a HMG-CoA-reduktáz működését gátló heteroaromás származékokra - vonatkozóan csak korlátozott mennyiségben közöltek adatokat, mégpedig a következő szakirodalmi helyeken: 84-157675., 86-028274., 86-098816., 86-332070., 87-124519., 87-220987., 88-07781., 88-008460., 88-091798., 88-112505., 88-182950., 88-205067., 88-234828., 88-258359. és 88-300969. sz. WPIAcc. Azt tapasztaltuk, hogy a pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalolaktonszármazékok, valamint ezeknek a származékoknak a dihidroxi-karbonsav-származékai, sói és észterei jelentős mértékben gátolják a koleszterin bioszintézisét, amelyben a HMG-CoA-reduktáz a sebességkorlátozó enzim szerepét játssza. Találmányunkat ennek a felismerésnek az alapján dolgoztuk ki. A találmány szerint előállított új, szubsztituált pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok az (I) általános képlettel jellemezhetők; ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport és ez utóbbiban R6 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy fluoratom; R2 jelentése a pirazolo-piridin-gyűrűrendszer 1- vagy 2-helyzetéhez kötött 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, benzilcsoport vagy (b) általános képletű csoport és ez utóbbiban R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport; R3 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom; R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; R12jelentése hidrogénatom, kémiailag vagy fiziológiailag hidrolizálható 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig egy M szubsztituens, amelynek a jelentése ammóniumcsoport, nátrium- vagy káliumatom, egy kalciumatom egyik vegyértéke, vagy pedig egy hidrogénatom, amellyel együtt a vegyület addíciós sót képez egy rövidszénláncú alkilcsoportot, illetőleg alkilcsoportokat tartalmazó mono-, di- vagy trialkil-aminnal; mimellett az R12 helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsavak a hept-6-il-oldallánc 5-helyzetű hidroxilcsoportjával gyűrűs laktont is képezhetnek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeknek legalább egy vagy két aszimmetrikus szénatomjuk lehet; így tehát kettő vagy négy optikai izomerről is szó lehet. A találmányunk szerinti eljárással elő lehet állítani mindezeket az optikai izomereket, valamint ezeknek bármilyen elegyeit: vagyis találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek, valamint izomerelegyeinek előállítása lehetséges. A következőkben felsoroljuk a találmányunk szerinti eljárással előállítható, legelőnyösebben alkalmazható vegyületeket. Az a(-z) jelzéssel ellátott vegyületeket karbonsav-formában nevezzük meg. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említenünk, hogy a felsorolás nemcsak ezekre a savakra vonatkozik, hanem a megfelelő, ezekből a savakból az 5-ös helyzetű hidroxilcsoportokkal végrehajtott kondenzálással előállítható laktonokra, továbbá nátriumsókra, a karbonsav-észterek rővidláncú alkil-észtereire - például metil-észtereire, etil-észtereire, izopropil-észtereire és n-propil-észtereire - is vonatkozik. (Az említett karbonsav-észter- származékokat fiziológiai úton karbonsavakká lehet hidrolizáltatni.) a) (E)-3,5-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-l’,3’-dimetil-6’-(r’-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. b) (E)-3,5-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-l ’ ,3 ’-dimetil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav. c) (E)-3,5-dihidroxi-7- {1 ’-t-butil-4’ -(4”-fluor-fenil)-3’-metil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. d) (E)-3,5-dihidroxi-7-{l’-t-butil-6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. e) (E)-3,5-dihidroxi-7-{l’-benzil-4’-(4”-fluor-fenil-3’-metil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav. f) (E)-3,5-dihidroxi-7-<r-benzil-6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3 ’-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’ -il }-hept-6-én-sav. g) (E)-3,5-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-r-(4”-metoxi-fenil)-3 ’-metil-6’-( 1 ”-metil-etil)-pirazolo[3,4- -b]piridin-5’-il)-hept-6-én-sav. h) (E)-3,5-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-r-(4”-metoxi-fenil)-3’-metil-pirazolo[3,4- -b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav. i) (E)-3,5-dihidroxi-7-{3’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-1 ’ -metil-6’-( l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’ -il }-hept-6-én-sav. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
