203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 887 B 2 b) 5,ll-Dihidro-ll-[4-(pirrolidin-l-il)-2-butinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 8,5 g (0,034 mól) 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H- pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 50 ml vízmentes dioxán, 1,08 g (0,036 mól) paraformaldehid, 2,77 g (0,039 mól) pirrolidin és 0,2 g réz(I)-klorid elegyét keverés közben, 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát keverékével öszszerázzuk, az elválasztott etil-acetátos oldatot 2 g csontszénnel derítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot ezután kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, először etil-acetáttal, majd metilén-diklorid, ciklohexán, metanol és telített ammónium-hidroxid 68:15:15:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciók bepárlásával kapott, egyszer tisztított nyersterméket még etilacetátból átkristályosítjuk. A kitermelés 1,6 g, 14%-a az elméletileg számítottnak. A kapott színtelen kristályok 153 °C-on olvadnak. Merck-féle Kieselgel 60 F-254 kromatográfiás lemezen, metilén-diklorid, ciklohexán, metanol és tömény ammónium-hidroxid 68:15:15:2 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a vékonyréteg- kromatogramot, a termék foltja 0,5 Rf-értéknél jelenik meg. 2. példa ll-(4-{2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidino}-2- -butinil)-5,ll -dihidro-6H-pirido[2J-b][1,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból, paraformaldehidből és 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből állítjuk elő. A kitermelés 28%-a az elméletileg számítottnak. A kapott színtelen kristályok 132-134 °C-on olvadnak. 3. példa transz-5,ll-Dihidro-U-{4-[(4-hidroxi-cikbhexil)•metil-amino]-2-butinil}-6H-pirido[22-b][l,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból, paraformaldehidből és transz-(4-hidroxi-ciklohexil)-metil-aminból állítjuk elő. A kitermelés 31%-a az elméletileg számítottnak. Etil-acetátból és metanolból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 183-184 "C. 4. példa ll-[4-(Ciklohexil-metil-amino)-2-butinil]-5,ll-dihidro-6H- pirido[2J-b][l ,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva, 5,11 -dihidro-11 -(2-propinil)-6H-pirido[2,3- b][l,4]benzodiazepin-6-onből, paraformaldehidből és ciklohexil-metil-aminból, 17%-os kitermeléssel állítjuk elő a vegyületet. A dietil-éterből kapott színtelen kristályok olvadáspontja 133-134 'C. 5. példa 5.11- Dihidro-ll-(4-piperidino-2-butinil)-6H-pirido[2J-b][ 1,4] benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3- b][l,4]benzodiazepin- 6-onból, paraformaldehidből és piperidinből állítjuk elő. Akitermelés 19%-a az elméletinek. Az etil-acetátból kapott színtelen kristályok olvadáspontja 165-168 *C. Etanolból kristályosítva a vegyület hemifumarátja 198 °C-on, bomlás közben olvad. 6. példa 5,11 -Dihidro-ll-( 6-piperidino-hexil)-6H-pirido[2d-b][l ,4]benzodiazepin-6-on 33,2 g (0,157 mól) 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3- -b][l ,4]benzodiazepin-6-on 875 ml vízmentes dioxánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten becsepegtetünk 173 ml (hozzávetőlegesen 0,45 mól) 2,6 M hexános butil-lítium-oldatot, és egy további óra hosszáig keverjük az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten. Az elegyet ezután 70 ‘C-ra melegítjük, és olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 75 “C-ot, cseppenként hozzáadunk 83,0 g (0,034 mól) (6-piperidinohexil)- bromidot, majd a reakció teljessé tétele végett még 4 órán át 80 *C-on keverjük. Lehűlés után az oldószert vízsugárvákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz híg, vizes sósavat adva 7-re állítjuk a pH-ját és szűrjük. A szűrletet tömény vizes kálium- hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal a lehető legteljesebben extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 100 ml forró dietil-éterrel eldörzsöljük és forrón szűrjük. A dietil-éter elpárologtatása után a páriási maradékot szilikagélen (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm), eluensként metílén- diklorid, metanol, ciklohexán, etil-acetát és tömény ammónium- hidroxid 59:7,5:7,5:25:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, kromatográfiás eljárással tisztítjuk, A megfelelő frakciókat bepárolva és a maradékot acetonitrilből átkristályosítva, 11,29 g (az elméletinek 19%-a) színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 131-132 'C. A vegyület hidrokloridja etanolból kristályosítva 223 °C-on olvad. 7. példa 5.11- Dihidro-ll-(4-morfolino-2-butiml)-6H-pirido[2,3- b][l ,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin- 6-onból, paraformaldehidből és morfolinból állítjuk elő. A kitermelés 19%-a az elméletileg számítottnak. A színtelen kristályok olvadáspontja 168 *C. 8. példa ll-(4-{2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidino}-butil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 4,3 g (0,01 mól) ll-(4-{2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino }-2-butinil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3 -b] [l,4]benzodiazepin-6-ont feloldunk 40 ml etanolban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
