203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 887 B 2 hozzáadunk 0,5 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátort, és az oldatot 3 bar nyomású hidrogéngázatmoszférában, szobahőmérsékleten, a hidrogénfelvétel megszűntéig hidráijuk. Ezután az oldatot szűrjük, a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk, és az olajos párlási maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon (Macherey-Nagel 60, 0,063-0,2 mm), eluensként előbb etil-acetátot, majd etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid 90; 10:2 arányú elegyét alkalmazva, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A megfeleld frakciókat bepárolva és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 112 *C. Merck gyártmányú kromatográfiás lemezen (Kieselgel 60F-254), metilén-diklorid, ciklohexán, metanol és tömény ammónium-hidroxid 68:15:15:2 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot, a vegyület Rf-értéke 0,75. A kitermelés 22 g, 50,5%-a az elméletileg számítottnak. 9. példa ll-(4-{2-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil}-piperidino}-2-butinil)-6H-pirido[22-b][l,4]benzo-diazepin-6-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtak szerint eljárva, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból, paraformaldehidből és 2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidinből állítjuk éld. A kitermelés 34%-a az elméletileg számítottnak. A vegyület monohidrokloridja 205 *C- on, bomlás közben olvad. 10. példa 5.11- Dihidro-ll-[4-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-2- -butinil]-6H- pirido[2j-b][l,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve, 5,ll-dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból, paraformaldehidbdl és hexahidro-lH-azepinbdl állítjuk éld. A kitermelés 35%-a az elméletileg számítottnak. Etil-acetátból kristályosítva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 157 °C. 11. példa 5.11- Dihidro-U-[4-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-butil] -6H-pirido[23-b][l,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet a 8. példában leírtakkal azonos módon eljárva, 5,ll-dihidro-ll-[4-(hexahidro-lH-azepinl-il)-2-butinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4Jbenzodiazepin-6- -onból állítjuk éld. A kitermelés 74%-a az elméletileg számítottnak. Dietil-éter és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyébdl kristályosítva, 99—101 'C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk. 12. példa 5.11- Dihidro-ll-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet a 6. példában bemutatott eljárással, 5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6- -onból állítjuk éld, amelyet először butil-lítiummal, majd [6-(4-metil-piperazin-l-il)-hexil]-bromiddal reagáltatunk. Acetonitrilbdl csontszenes derítést alkalmazva 149-150 *C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk. A kitermelés 16%-a az elméletileg számítottnak. 13. példa 5,U-Dihidro-ll-(4-piperidino-butil)-6H-pirido[23-b][l,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet a 8. példában leírtak szerint eljárva, 5,11-dihidro-11 -(4-piperidino-2-butinil)-6H-pirido[2,3 -b][l,4]benzodiazepin-6-onból állítjuk éld. A kitermelés 35%-a az elméletileg számítottnak. Etil-acetátból szüntelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 131-132‘C. 14. példa 5.10- Dihidro-5-(6-piperidino-hexil)-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll -on A vegyületet a 6. példában leírtakkal azonos módon eljárva, 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin- 11-ónból, butil-lítiumból és (6-piperidÍno-hexil)-bromidból állítjuk éld. A kitermelés 46%- a az elméletileg számítottnak. Acetonitrilbdl, csontszenes derítést alkalmazva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 124-125 *C. 15. példa 5.10- Dihidro-5-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-hexil]-UH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on-dihidroklorid A vegyületet a 6. példában leírtakkal azonos módon eljárva, 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin- 11-onból, butil-lítiumból és [6-(4-metil-piperazin-l-il)hexilj-bromidből állítjuk éld. A kitermelés 18%-a az « elméletileg számítottnak. Acetonitril és etanol 1:1 térfogatarányú elegyébdl kristályosítva, a dihidroklorid 232-234 ’C-on olvad. A kromatográfiás tisztítás során 4%-os kitermeléssel egy színtelen, kristályos mellékterméket különíthetünk el, amelynek diizopropil-éter és acetonitril 9:1 térfogatarányú elegyébdl történt átkristályosítás után az olvadáspontja 124-126 ’C, és amely infravörös színkép, valamint ultraibolya-, 'H-NMR- és tömegspektrum alapján 5,10-dihidro-5-(5-{4-[2-(l,3-dioxolán-2-il)etil]-piperazin-1 -il }-hexil)-11 H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-ll-on-hidrokloridnak bizonyult. 16. példa 5.10- Dihidro-5-[6-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-hexil]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll -on-hidroklorid A vegyületet a 6. példában leírtak szerint eljárva, 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-onból, butil-lítiumból és [6-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-hexil]-bromidból állítjuk éld. A kitermelés 15%-a az elméletileg számítottnak. Az acetonitrilbdl, szenes derítést alkalmazva kapott, vízben rosszul oldódó monohidroklorid 103-105 *C-on olvad. 17. példa 5.10- Dihidro-5-[6-(pirrolidin-l-il)-hexil]-llH-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-ll -on-hidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
