203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 887 B 2 Hatóanyag -log ED» (móhkg'1) Szív Hörgők Hólyag E 5,85 6,57 5,36 F 7,70 7,96 7,03 4. táblázat Kölcsönhatások az imipramin, hisztamin-Hl és szerotonin-S2 receptorokkal Hatóanyag Imipramin IC,o(nM) Szerotonin-S2 Hisztamin-Hl A 10 000 20000 10 000 B 60000 30 000 9000 C 100 000 40 000 50000 Dezipramin Ketanszerin Pirilamin 200 15 7 A táblázatból kiolvasható, hogy a vizsgált vegyületek abban a koncentrációban, amelyben már a muszkarin receptorokat blokkolják, az imipramin, a hisztamin- H1 és a szerotonin-S2 receptorokkal semmiféle kölcsönhatást nem mutatnak. Várhatólag tehát a hatóanyag terápiás dózisai ezekkel a receptorokkal kapcsolatba hozható mellékhatásokat nem okoznak. A 2. és 3. táblázatokban bemutatott adatokból világosan kitűnik, hogy - a receptorkötődési vizsgálatok eredményeivel teljes összhangban - a vizsgált vegyületek szívfrekvenciát fokozó hatása már olyan dózisoknál jelentkezik, amikor még a nyálelválasztás gátlása egyáltalán nem figyelhető meg. Mindezeken kívül, a faimakológiai vizsgálatok 3. táblázatban feltüntetett adataiból az is kiderül, hogy a szív izomzata és a sima izomzat között meglepően nagy különbség mutatkozik. A vizsgált hatóanyagok a már korábban ismert D jelű vegyülethez képest lényegesen megnövekedett hatáserősségük révén tűnnek ki, és amellett megmarad a gyógyászatban hasznosítható szelektivitásuk. Ez a tény lehetővé teszi, hogy a muszkarinszerű mellékhatások megjelenésének veszélye nélkül, kisebb dózisokkal terheljük a pácienseket. Megállapítható továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jól elviselhetők, mivel a farmakológiai vizsgálatok során alkalmazott legmagasabb dózisszint esetén sem lehetett toxikus mellékhatásokat megfigyelni. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati alkalmazásuk végett önmagában ismert eljárásokkal a szokásos gyógyszerkészítmények valamelyikévé alakítjuk, így például készíthetünk a hatóanyagokból oldatot, kúpot, tablettát, drazsét, kapszulát vagy teát A napi dózis általában 0,02 és 5 mg/kg, előnyösen 0,02 és 2,5 mg/kg, de inkább 0,05 és 1,0 mg/kg között van a testtömegre számítva, amelyet adott esetben több részre elosztva, előnyösen 1-3 részletben adunk a betegnek, hogy a kívánt eredményt elérjük. Az alábbi példák arra szolgálnak, hogy a találmány szerinti eljárást közelebbről megvilágítsák. Valamennyi vegyületet kielégítő elementáranalízissel, valamint infravörös színképpel, ultraibolya- és 'HNMR-spektrummal, továbbá gyakran tömegspektrummal azonosítottunk. 1. példa 5,ll-Dihidro-ll-[4-(pirrolidin-l-il)-2-butinil]-6H-pirido[2J-b][l,4]benzodiazepin-6-on a)5,ll-Dihidro-ll-(2-propinil)-6H-pirido[2J-b][l ,4]benzodiazepin-6-on 7,4 g (0,035 mól) 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3- b][l,4]benzodiazepin-6-ont 150ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és keverés közben, Oés +10 ’C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 44,8 ml (hozzávetőlegesen 0,07 mól) 15%-os hexános butil-lítium-oldatot. Az adagolás befejeztével az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd cseppenként hozzáadunk 4,16 g (0,035 mól) 2- propinil-bromidot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. További 2 órán át folytatjuk a keverést szőbahőmérsékleten, majd 1 liter telített konyhasóoldatra öntjük a reakcióelegyet és etilacetáttal a lehető legteljesebben kiextraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot mossuk kétszer egymás után 100-100 ml konyhasóoldattal, 1 g aktív szén hozzáadásával nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot ezután metilén-diklorid és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva, kromatográfiás eljárással, szilikagélen tisztítjuk. Ilyen módon 8,5 g (az elméletileg számítottnak 97%-a) színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 199 °C-on, bomlás közben olvad. 25 30 35 40 45 50 55 60 9
