203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 887 B 2 A vegyületet a 6. példában leírtakkal azonos módon eljárva, 5,10-dihidro-l 1 H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin- 11-onból, butil-lítiumból és [6-(pirrolidin-l-il)-hexil]bromidból állítjuk elő. A kitermelés 25%-a az elméletileg számítottnak. Acetonitrilből kristályosítva, a vízoldható monohidroklorid 185-188 *C-on olvad. 18. példa 5.11- Dihidro-ll-(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[2J-b][1,4]benzodiazepin-6-on 24,1 g (0,08 mól) 5-benzil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint (olvadáspontja: 152- 154 ‘C) feloldunk 180 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,88 g (0,096 mól) 80%-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet, és 45 percen át, 60 *C-on kevertetjük az elegyet. Ezután hozzácsepegtetünk 23,8 g (0,096 mól) (6-piperidino-hexil)-bromidot és folytatjuk a keverést 120 *C-on további 30 percen át. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 5%-os vizes sósav és metilén-diklorid keverékével összerázzuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és nátrium- hidroxiddal meglúgosítjuk. A levált olajat metilén-dikloridban oldjuk, majd az oldószert vízsugárvákuumban elpárologtatva, a visszamaradó viszkózus olajat 250 g 100%-os ortofoszforsavval és 7,5 g fenollal gondosan elkeverjük. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 120°C-on tartjuk, majd 70 'C-ra lehűtve 2 kg tört jégre öntjük, marónátronnal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal a lehető legteljesebben kiextraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 10 ml forró dietil-éterrel eldörzsöljük, végül forrón szűrjük, A dietil-éteres oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen (Macherey-Nagel, 0,2- 0,5 mm), eluensként metilén-diklorid, metanol, ciklohexán, etil-acetát és tömény ammónium-hidroxid 59:7,5:7,5:25:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva és a maradékot acetonitrilből átkristályosítva, 21,8 g (az elméletinek 72%-a) színtelen, kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 131-132 °C. Ez a termék keverék-olvadáspont, vékonyréteg-kromatográfia, infravörös színkép, valamint ultraibolya- és 'H-NMR-spektrum alapján, a 6. példa szerint előállított vegyülettel teljesen azonosnak bizonyult. 19 19. példa 5.11- Dihidro-ll-(7-piperidino-heptil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet a 18. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, miszerint 5-benzil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3- b][l,4]benzodiazepin-6-ont N,N-dimetil-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében (7-piperidino-heptil)-bromiddal reagáltatunk, majd fenol jelenlétében 80%-os foszforsavval hevítve, lehasítjuk a benzilcsoportot. A kitermelés 17%-a az elméletileg számítottnak. Diizopropil-éterés ciklohexán elegyéből átkristályosítva, 118— 120 ’C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk. 20. példa 4.9- Dihidro-3-metil-4-[6-(4-metil-piperazin-l-il)•4-hexinil]-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin•10-on a)4,9-Dihidro-3-metil-4-(2-propinil)-10H-tieno[3,4-b] [ 1 £]benzodiazepin-10-on A vegyületet az 1. példa a) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva, 4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 2-propinilbromidból állítjuk elő úgy, hogy azokat tetrahidrofuránban, butil-lítium jelenlétében reagáltatjuk. A kitermelés 50%-a az elméletileg számítottnak. A kristályos nyersterméket további kromatográfiás tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépésben, b) 4,9-Dihidro-3-metil-4-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-hexinil]- 10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva, 4,9-dihidro-3-metil-4-(2-propinil)-lOH-tieno[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin- 10-onból, paraformaldehidből és N-metil-piperazinból, réz(I)-klorid jelenlétében állítjuk elő. A kitermelés 17%-a az elméletileg számítottnak. A színtelen dihidrokloridsó 178 ’C-on, bomlás közben olvad. 21. példa 4.9- Dihidro-4-[6-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-4- -hexinil]-3-metil-10H-tieno[3,4-b][lJ]benzodiazepin-10-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakat követve, 4,9-dihidro-3-metil-4-(2-propinil)-10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin- 10-onból, paraformaldehidből és hexahidro-lH-azepinból, réz(I)-klorid jelenlétében állítjuk elő. A kitermelés 3%-a az elméletileg számítottnak. A színtelen monohidrokloridsó 169— 172 ’C-on olvad. 22. példa 4-[6-(4-Benzil-piperazin-l -il)-4-hexinil]-4,9--dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l£]benzodiazepin-10-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva 4,9-dihidro-3-metil-4-(2-propinil)- 10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin- 10-onból, paraformaldehidből és N-benzil-piperazinból, réz(I)-klorid jelenlétében állítjuk elő. A kitermelés 12%-a az elméletileg számítottnak. Merck gyártmányú vékonyréteg-kromatográfiás lemezen (Kieselgel 60F-254), metilén-diklorid és etanol 9:1 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot, a termék Rf-értéke 0,5. 23. példa 4-{6-[4-(2-Fenil-etil)-piperazin-l-il]-4-hexinil}-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-10-on A vegyületet az 1. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva, 4,9-dihidro-3-metil-4-(2-propinil)- 10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin- 10-onból, paraformaldehidből és N-(2-fenil-etil)-piperazinból, katalitikus mennyiségű réz(I)-klorid jelenlétében állítjuk elő. A kitermelés 17%-a az elméletileg számítottnak. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
